李 揚(yáng) 綜述， 江 華 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，上海 200120)

1968年，O’Brien等首次提出衰弱[1](frailty)的概念，指多個(gè)生理系統(tǒng)的衰退，導(dǎo)致體內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持不良、生理儲(chǔ)備下降和抗應(yīng)激能力減退的多因素臨床狀態(tài)或綜合征。近年來研究顯示，與無衰弱的老年人相比，老年衰弱患者有更高的住院率、失能及死亡風(fēng)險(xiǎn)，其平均死亡率增加15%～50%[2-3]。衰弱現(xiàn)已成為老齡化社會(huì)的重大醫(yī)學(xué)問題之一。目前報(bào)道的老年衰弱患病率差異較大，這與老年衰弱的評(píng)估工具選擇相關(guān)，也提示不同地區(qū)、不同人群中引起老年衰弱的危險(xiǎn)因素存在明顯差異性[4]。因此，選擇合適的評(píng)估工具，深入探索老年衰弱與危險(xiǎn)因素的因果關(guān)系以及危險(xiǎn)因素間的相互作用，是當(dāng)前研究的重點(diǎn)與難點(diǎn)。結(jié)構(gòu)方程模型(structural equation modeling, SEM)是包含多種統(tǒng)計(jì)方法的分析工具，本文擬對(duì)其應(yīng)用于老年衰弱研究的可行性展開分析。

1 結(jié)構(gòu)方程模型在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用

隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究過程中常涉及許多難以測量的指標(biāo)，往往無法直接測量或是測量結(jié)果存在誤差[5]。結(jié)構(gòu)方程模型[6]彌補(bǔ)了傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法的不足，能同時(shí)處理多個(gè)變量，且在分析多因多果的關(guān)系及不可直接觀測的變量(即潛變量)時(shí)具有明顯優(yōu)勢。因此，結(jié)構(gòu)方程模型在醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域逐漸使用。

1.1 結(jié)構(gòu)方程模型在疾病影響因素分析中的應(yīng)用

影響因素分析是疾病研究的重要內(nèi)容，也是結(jié)構(gòu)方程模型在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的主要范疇?？椎だ虻萚7]以糖尿病特異性生存質(zhì)量量表的條目作為內(nèi)生變量，以患者年齡、體重指數(shù)等可能影響患者生存質(zhì)量的因素作為外源變量，構(gòu)建糖尿病特異性生存質(zhì)量量表影響因素的假設(shè)結(jié)構(gòu)方程模型，根據(jù)模型修正指數(shù)并結(jié)合專業(yè)知識(shí)進(jìn)行擬合優(yōu)化，結(jié)果提示年齡、職業(yè)等8個(gè)觀測變量是影響2型糖尿病生存質(zhì)量的危險(xiǎn)因素。該研究表明結(jié)構(gòu)方程模型適用于慢性病患者生存質(zhì)量影響因素的探索，也提示模型擬合優(yōu)化時(shí)需結(jié)合專業(yè)知識(shí)對(duì)變量間的相互作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。另有調(diào)查研究將貝葉斯結(jié)構(gòu)方程模型與皮爾遜相關(guān)性的組合應(yīng)用于馬來西亞大學(xué)生肥胖現(xiàn)狀的多組分分析研究中[8]，著重探索不同人群的危險(xiǎn)因素構(gòu)成差異以及相互作用。此外，應(yīng)用結(jié)構(gòu)方程模型研究疾病影響因素時(shí)，需根據(jù)數(shù)據(jù)來源和研究問題決定結(jié)構(gòu)方程模型的具體形式[9-10]。

1.2 結(jié)構(gòu)方程模型在其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

結(jié)構(gòu)方程模型可用作模型驗(yàn)證，也可用于比較不同模型的優(yōu)劣，還可以用作模型的評(píng)估及修正。Benitez-Borrego等[11]采用世界衛(wèi)生組織生活質(zhì)量簡表WHOQOL-BREF調(diào)查9個(gè)西班牙語國家的1972 名大學(xué)生的生活質(zhì)量狀況，借助探索性結(jié)構(gòu)方程模型[12]，分析生活質(zhì)量理論模型在西班牙語人群中的適用性。該研究突出反映了結(jié)構(gòu)方程模型可用來驗(yàn)證其他模型或理論假設(shè)。此外，陳莉雅[13]通過對(duì)3家醫(yī)院醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行分層整群抽樣開展綜合幸福感調(diào)查，以部分?jǐn)?shù)據(jù)構(gòu)建結(jié)構(gòu)方程模型，通過指標(biāo)評(píng)價(jià)，經(jīng)剩余數(shù)據(jù)驗(yàn)證，結(jié)果顯示減少了1/3條目后的綜合幸福感量表仍具有良好信度,且效度提升明顯?？梢?，結(jié)構(gòu)方程模型對(duì)量表修改和評(píng)價(jià)工具優(yōu)化研究具有較大的作用。

2 老年衰弱的定義與評(píng)估

隨著老年人口的不斷增長[14]，衰弱已經(jīng)成為健康老齡化的重要研究內(nèi)容，但其概念和評(píng)估工具仍未達(dá)成普遍共識(shí)。

目前衰弱主要有兩種定義：一種認(rèn)為衰弱是由于個(gè)體機(jī)能增加及遭受應(yīng)激后，維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡能力下降的臨床綜合征[1]；另一種則將衰弱定義為老年人因生理儲(chǔ)備的下降而導(dǎo)致的抗應(yīng)激能力減退的非特異性狀態(tài)[15]。由此，老年衰弱評(píng)估方法主要有兩類：一類是僅考慮軀體生理衰弱的測量，代表性量表為Fried的衰弱表型評(píng)分[1](Fried’s frailty phenotype, FP)；另一種是涵蓋生理、心理及社會(huì)多方面內(nèi)容的衰弱程度測評(píng)，代表性量表為Rockwood的衰弱指數(shù)[15](frailty index, FI)。研究人員還在這兩種評(píng)估工具的基礎(chǔ)上，開發(fā)了面向特定人群的其他不同評(píng)估工具[16]。量表側(cè)重內(nèi)容的不同極大影響了衰弱發(fā)病率的調(diào)查結(jié)果，嚴(yán)重阻礙基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展危險(xiǎn)因素研究和干預(yù)研究的進(jìn)展。

3 老年衰弱的研究進(jìn)展與瓶頸

3.1 衰弱危險(xiǎn)因素研究

目前報(bào)道的老年衰弱患病率由4.0%到59.1%不等[17]，除受到評(píng)估工具影響外，不同地區(qū)、不同人群老年衰弱的危險(xiǎn)因素亦存在明顯差異性。目前衰弱危險(xiǎn)因素的研究方法相對(duì)單一，內(nèi)容多為一般資料描述性分析或老年衰弱與個(gè)別危險(xiǎn)因素的線性相關(guān)及回歸分析。線性相關(guān)分析不能反映單個(gè)變量與衰弱之間的因果關(guān)系，不能顯示變量與衰弱之間可能存在的間接效應(yīng)，更不能區(qū)分變量之間的直接效應(yīng)和/或間接效應(yīng)情況[18]。既往研究均未能揭示各衰弱影響因素之間的具體作用及機(jī)制，極大影響臨床干預(yù)措施研究的開展。因此，結(jié)構(gòu)方程模型應(yīng)用于老年衰弱危險(xiǎn)因素研究十分必要。

3.2 衰弱生物標(biāo)志物研究

生物標(biāo)志物有助于識(shí)別衰弱前期人群，并且有利于標(biāo)準(zhǔn)化的衰弱隨訪，以優(yōu)化治療和干預(yù)措施，也更易于監(jiān)測干預(yù)措施是否有效[19]。目前已有報(bào)道的衰弱生物標(biāo)志物包括炎癥標(biāo)志物如白細(xì)胞介素-6和C反應(yīng)蛋白，免疫標(biāo)志物如白細(xì)胞計(jì)數(shù)和白蛋白，激素標(biāo)志物如睪酮和維生素D等，氧化損傷標(biāo)志物如異前列腺素，蛋白質(zhì)標(biāo)志物如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)以及表觀遺傳標(biāo)志物如DNA甲基化、端粒長度和miRNA等[20-24]。由于缺乏明確的衰弱定義，且衰弱人群具有臨床異質(zhì)性和復(fù)雜的病理生理學(xué)特點(diǎn)，衰弱生物學(xué)標(biāo)志物仍未達(dá)成共識(shí)[19]。幾乎沒有研究使用衰弱生物標(biāo)志物來衡量干預(yù)措施的有效性，也很少有人進(jìn)行過縱向的生物標(biāo)志物研究；此外研究的再現(xiàn)性很低，這些問題阻礙了老年衰弱生物標(biāo)志物研究的發(fā)展。

上述瓶頸，在現(xiàn)有的研究方法中不能很好解決，也不利于開展老年衰弱的縱向研究，為后續(xù)老年衰弱干預(yù)和管理措施的制定增加難度。引入結(jié)構(gòu)方程模型可能成為解決這一困境的重要途徑之一。

4 結(jié)構(gòu)方程模型應(yīng)用于老年衰弱研究的可行性分析

目前結(jié)構(gòu)方程模型用于老年衰弱研究的報(bào)道較少，且內(nèi)容多是衰弱人群發(fā)生其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)以及老年人生活狀況的社會(huì)調(diào)查，未能深入研究衰弱的評(píng)估、危險(xiǎn)因素、生物標(biāo)志物等方面，嚴(yán)重影響了老年衰弱干預(yù)措施的制訂。結(jié)構(gòu)方程模型及其發(fā)展的其他形式[10]，能夠同時(shí)處理多個(gè)變量(特別是潛在變量及其指標(biāo))，可對(duì)假設(shè)模型進(jìn)行優(yōu)化，也能探究變量之間的相互作用和因果關(guān)系，更能通過收集不同時(shí)間點(diǎn)的橫斷面數(shù)據(jù)開展縱向研究，從而極大推動(dòng)老年衰弱研究的發(fā)展。

4.1 結(jié)構(gòu)方程模型應(yīng)用于衰弱的評(píng)估工具研究

運(yùn)用文獻(xiàn)薈萃方法整理老年衰弱的定義和評(píng)估工具研究現(xiàn)狀，將目前提及率較高的衰弱評(píng)估工具納入研究。參照結(jié)構(gòu)方程模型用于模型效度評(píng)價(jià)的經(jīng)驗(yàn)，首先根據(jù)納入的評(píng)估工具構(gòu)建假設(shè)衰弱評(píng)估模型，使用納入的評(píng)估工具和假設(shè)評(píng)估工具對(duì)同一人群開展衰弱現(xiàn)狀調(diào)查，獲得衰弱人群樣本數(shù)據(jù)庫。樣本量應(yīng)為調(diào)查指標(biāo)總數(shù)量的10～25倍[25]，以獲得足夠的樣本量用于參數(shù)估算和模型優(yōu)化。假設(shè)模型可以有多個(gè)，帶入部分樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行參數(shù)估計(jì)后，使用擬合指數(shù)確定模型適合度；如果有多個(gè)適合模型則應(yīng)遵循簡約原則，并用剩余樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行模型驗(yàn)證，最終確定衰弱評(píng)估模型，用于開展老年衰弱篩查研究。

4.2 結(jié)構(gòu)方程模型應(yīng)用于衰弱的危險(xiǎn)因素研究

老年衰弱危險(xiǎn)因素因人群、地域之間的差異而不同，也會(huì)因?yàn)樗ト踉u(píng)估工具的選擇而存在一定偏移[17]。因此，構(gòu)建老年衰弱危險(xiǎn)因素預(yù)警模型需要考慮衰弱評(píng)估工具的側(cè)重內(nèi)容，還要考慮衰弱和危險(xiǎn)因素的因果關(guān)系以及危險(xiǎn)因素之間的相互關(guān)聯(lián)，涉及多個(gè)變量和變量間直接和/或間接關(guān)聯(lián)。而結(jié)構(gòu)方程模型的優(yōu)勢正是可以同時(shí)處理多個(gè)變量、估計(jì)變量間直接和/或間接效應(yīng)，能夠很好解決目前危險(xiǎn)因素研究瓶頸。

在老年衰弱危險(xiǎn)因素預(yù)警模型中，使用已獲得的衰弱評(píng)估模型中的評(píng)估條目和指標(biāo)，作為結(jié)構(gòu)方程模型的內(nèi)生變量。影響衰弱發(fā)生發(fā)展的眾多危險(xiǎn)因素可以歸類于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件、生活方式、軀體疾病、心理狀態(tài)、行為認(rèn)知以及家族遺傳等維度[26]；以這些維度作為結(jié)構(gòu)方程模型中的潛在變量，單個(gè)指標(biāo)作為模型中的觀測變量，可直觀反映衰弱程度與危險(xiǎn)因素間的因果效應(yīng)，也可反映不同危險(xiǎn)因素之間的相互影響，還能充分解釋老年衰弱進(jìn)展過程中危險(xiǎn)因素對(duì)人體機(jī)能的影響模式。因此，應(yīng)用結(jié)構(gòu)方程模型研究衰弱危險(xiǎn)因素，建立老年衰弱危險(xiǎn)因素預(yù)警模型，能合理解釋各個(gè)危險(xiǎn)因素與老年衰弱間的相互關(guān)系，為老年衰弱高危人群早期篩查的優(yōu)化策略構(gòu)建提供理論支持[27]。

4.3 結(jié)構(gòu)方程模型應(yīng)用于衰弱生物標(biāo)志物研究

使用結(jié)構(gòu)方程模型開展老年衰弱生物標(biāo)志物研究時(shí)，可以將潛在生物標(biāo)志物作為外生變量納入老年衰弱評(píng)估模型中[28]。某一生物標(biāo)志物在橫斷面研究中對(duì)衰弱結(jié)局直接影響和/或間接影響較大，仍不能說明該標(biāo)志物具有較高的靈敏度和特異度[29]。應(yīng)當(dāng)繼續(xù)使用結(jié)構(gòu)方程模型發(fā)展形式中的潛在增長模型[30]或自回歸潛在軌跡模型[31]進(jìn)行老年衰弱高危人群的長期縱向研究，發(fā)現(xiàn)和明確生物標(biāo)志物對(duì)衰弱發(fā)生發(fā)展過程的影響程度；同時(shí)結(jié)合衰弱動(dòng)物模型來進(jìn)行驗(yàn)證，最終獲得老年衰弱的理想生物標(biāo)志物[32]。

4.4 結(jié)構(gòu)方程模型應(yīng)用于老年衰弱研究的利弊分析

結(jié)構(gòu)方程模型是一種理論上強(qiáng)有力的方法，不僅可以模擬假設(shè)(潛在)變量，還可以模擬潛在變量和觀察變量之間的間接和直接關(guān)系[18]。且該模型能夠通過從多個(gè)不完全可靠的指標(biāo)中分離測量誤差來模擬“無差錯(cuò)”潛在變量之間的關(guān)系,也可以為變量之間的因果關(guān)系提供證據(jù)[33]。同時(shí)，因果關(guān)系必須滿足3個(gè)條件：觀察變量和潛在變量之間應(yīng)該存在觀察和被測量的關(guān)系；觀測變量在時(shí)間順序上應(yīng)該發(fā)生在潛在變量之前；觀測變量和潛在變量應(yīng)該有一種非虛假的關(guān)系，當(dāng)這種關(guān)系的其他變量得到控制(隔離)時(shí)，觀察和被測量的關(guān)系和時(shí)間順序上的關(guān)系不會(huì)消失。

結(jié)構(gòu)方程模型也有其局限性，它只能確定研究者的假設(shè)因果推論是否與數(shù)據(jù)一致[33]。良好的擬合并不意味著一個(gè)好的模型，精心設(shè)計(jì)的理論和真實(shí)可靠的研究可以為一個(gè)變量對(duì)另一個(gè)變量的影響提供有力的證據(jù)，因此研究人員需要同時(shí)掌握較高的臨床知識(shí)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法[34]。

5 結(jié) 語

結(jié)構(gòu)方程模型能夠同時(shí)處理多個(gè)因變量，估計(jì)變量結(jié)構(gòu)和因果關(guān)系，容許測量誤差和測量模型的彈性，并對(duì)模型的整體擬合程度進(jìn)行估計(jì)。因此，結(jié)構(gòu)方程模型應(yīng)用于老年衰弱研究，能有效解決老年衰弱定義和評(píng)估工具問題；有利于深入探討不同維度的危險(xiǎn)因素對(duì)老年衰弱的影響程度及具體作用路徑，明確路徑之間的相互影響，初步形成老年衰弱危險(xiǎn)因素的預(yù)警模型；發(fā)現(xiàn)影響老年衰弱發(fā)生發(fā)展的生物標(biāo)志物，從而為制訂老年衰弱早期篩查及干預(yù)的優(yōu)化策略提供數(shù)據(jù)支持。