丁 璐 綜述， 程忠平 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200072)

近年來(lái)，研究表明HPV與宮頸癌發(fā)病相關(guān)，目前已分離出200多種HPV病毒，并且根據(jù)其致病力及致癌作用將其分為高危型HPV和低危型HPV，其中部分HPV可以通過性接觸傳播[1]，HPV病毒具有嗜上皮特性，其感染宿主后可在表皮、生殖器、口腔黏膜等部位的上皮基底細(xì)胞中大量復(fù)制，當(dāng)機(jī)體免疫力降低后可隨機(jī)整合到宿主基因組中，隨后沉默E2基因，從而減少其對(duì)E6、E7基因的抑制，使E6、E7蛋白過表達(dá)，輔以E5蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)感染細(xì)胞無(wú)限增殖甚至癌變。研究表明高危型HPV的持續(xù)感染與高級(jí)別子宮頸病變(high-grade intraepithelial lesion, HSIL)[2-3]及宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，90%的宮頸癌與高危型HPV持續(xù)感染密切相關(guān)，其中HPV16、18型的相關(guān)度最高。宮頸癌在全球女性惡性腫瘤發(fā)病率中排名第4，在15～44歲女性惡性腫瘤發(fā)病率中高達(dá)第二[1,5-6]，是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，每年全球約有530000例的初診宮頸癌病例，其中約有130000例是中國(guó)人[7]。因此，研究HPV的結(jié)構(gòu)及致瘤機(jī)制，對(duì)減少我國(guó)宮頸癌的發(fā)病率及降低死亡率尤為重要。

1 HPV結(jié)構(gòu)

HPV是無(wú)包膜的具有嗜上皮性的雙鏈環(huán)狀DNA病毒(長(zhǎng)度約8000bp)，病毒由核酸和衣殼蛋白組成，其中核酸為閉合環(huán)狀DNA基因組，可分為以下3個(gè)基因組區(qū)域[約10個(gè)開放閱讀框(open reading frame, ORF)]：早期編碼區(qū)(E區(qū))——編碼非結(jié)構(gòu)蛋白；晚期編碼區(qū)(L區(qū))——編碼病毒粒子和病毒傳播所需的結(jié)構(gòu)蛋白[8]，長(zhǎng)調(diào)控區(qū)(long control region, LCR)——含有早期啟動(dòng)子、調(diào)控病毒和細(xì)胞蛋白轉(zhuǎn)錄的調(diào)控位點(diǎn)[9]。

1.1 早期編碼區(qū)(E區(qū))

E區(qū)含E1、E2、E4、E5、E6、E7這6個(gè)早期基因，約占基因組的50%。E1、E2基因編碼E1、E2蛋白，調(diào)節(jié)病毒DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，且E2蛋白在機(jī)體感染HPV病毒后可以維持胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)及感染細(xì)胞內(nèi)的DNA復(fù)制，此外合成的E2蛋白還可以抑制E6和E7基因的轉(zhuǎn)錄[10]。E4基因可以編碼產(chǎn)生E4蛋白，可以促進(jìn)病毒的復(fù)制，并可以破壞細(xì)胞骨架，促進(jìn)病毒粒子從受感染的上皮細(xì)胞內(nèi)逸出，向周圍組織擴(kuò)散[11]。而E6、E7基因編碼產(chǎn)生的E6、E7蛋白作為主要的致癌蛋白，參與了細(xì)胞癌變的過程。E6蛋白主要與p53蛋白結(jié)合從而使p53失活，促進(jìn)p53降解，誘使感染細(xì)胞維持在細(xì)胞周期S期；而E7蛋白則與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(retinoblastoma protein, pRB)結(jié)合，使pRB失活，從而失去其對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控作用，誘導(dǎo)感染細(xì)胞向癌變方向發(fā)展[12]。E5蛋白可以與多種宿主細(xì)胞蛋白相互作用，最近有研究表明E5蛋白作為癌蛋白，可以刺激細(xì)胞增殖，抑制死亡受體誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，以及調(diào)控與細(xì)胞黏附和免疫功能有關(guān)的基因復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[13]。

1.2 晚期編碼區(qū)(L區(qū))

L區(qū)有L1、L2 2個(gè)晚期基因，約占基因組40%，分別編碼L1、L2蛋白。HPV的衣殼蛋白由主要蛋白L1和次要蛋白L2組成。電鏡三維結(jié)構(gòu)顯示，HPV病毒是由72個(gè)五聚體構(gòu)成的T=7的正20面體，在該結(jié)構(gòu)中L2蛋白與L1蛋白以1∶5～1∶10的比列分布，每個(gè)五聚體由5個(gè)L1蛋白單體聚合而成，而L2蛋白則包埋于每個(gè)五聚體的中心區(qū)域[14]。L1蛋白可以自組裝成病毒樣顆粒(virus-like particle, VLPs)，可作為一種特異性免疫抗原，具有較高的免疫原性，可以誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生高低度的中和抗體和細(xì)胞免疫的表位，從而使細(xì)胞免受HPV病毒的再次攻擊[15]。L2蛋白包埋與每個(gè)五聚體的核心區(qū)域，只留N-末端殘基于五聚體表面，從而在細(xì)胞吸附和細(xì)胞復(fù)制過程中發(fā)揮作用，除此以外，L2蛋白還可在內(nèi)吞入胞、入核、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)等過程中發(fā)揮一定作用[16]。

1.3 長(zhǎng)控制區(qū)(LCR區(qū))

位于L1基因和E6基因間的非編碼區(qū)，約占整個(gè)病毒基因組的10%，可分為3個(gè)區(qū)段：5′區(qū)段、中心區(qū)段、3′區(qū)段。5′區(qū)段囊括第1個(gè)E2蛋白結(jié)合位點(diǎn)(E2bs)、轉(zhuǎn)錄終止和多腺苷酸化的結(jié)合位點(diǎn)。中心區(qū)段的兩端各有1個(gè)E2蛋白結(jié)合位點(diǎn)，中間是一些刺激或抑制病毒轉(zhuǎn)錄活動(dòng)的基因序列，這些序列包括與AP1、NF1、TEF1、OCT1、YY1、BRN-3a、NF-IL6、KRF-1、NF-κB、FOXA1和GATA3等的結(jié)合位點(diǎn)。3’區(qū)段則有2個(gè)E2蛋白結(jié)合位點(diǎn)和一個(gè)E1蛋白結(jié)合位點(diǎn)(E1bs)，重疊在復(fù)制起源處。LCR區(qū)含有病毒轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞蛋白翻譯的多個(gè)調(diào)控位點(diǎn)，從而調(diào)控早、晚期編碼區(qū)的基因轉(zhuǎn)錄和病毒顆粒的合成。

2 HPV致宮頸癌機(jī)制

HPV可以通過微小的皮膚損傷進(jìn)入到上皮基底細(xì)胞中，在這些上皮基底細(xì)胞中只檢測(cè)到HPV DNA，沒有檢測(cè)到病毒衣殼蛋白，這表明在某些條件下HPV DNA可以目前尚未明確的機(jī)制隨機(jī)整合到宿主細(xì)胞基因組中，隨后干擾E2基因的表達(dá)，從而削減E2基因?qū)6、E7基因的負(fù)性調(diào)節(jié)作用，進(jìn)一步抑制p53和pRB，促使感染細(xì)胞發(fā)生癌變[17]。據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，HPV感染細(xì)胞后誘發(fā)感染細(xì)胞癌變主要通過以下3種機(jī)制：宿主細(xì)胞基因組中病毒DNA的整合、E2基因的缺失或沉默、E6和E7基因的保留和過表達(dá)[18]，E5蛋白作為癌蛋白也參與了HPV感染細(xì)胞癌變的過程[13]。

2.1 HPV DNA在宿主細(xì)胞中的整合

近年來(lái)有研究表明，多數(shù)HPV感染是一過性的，一般在感染后6～12個(gè)月通過機(jī)體免疫系統(tǒng)作用會(huì)轉(zhuǎn)陰，但當(dāng)機(jī)體免疫力下降或DNA發(fā)生突變后，部分亞型HPV DNA可隨機(jī)與感染細(xì)胞基因組發(fā)生整合，使細(xì)胞周期調(diào)節(jié)系統(tǒng)失控。因此，從宿主細(xì)胞感染HPV發(fā)展至宮頸癌，HPV DNA隨機(jī)整合到人類基因組中這一步驟必不可少[19-20]。在人類基因組中，HPV DNA可以與人類基因組中的各個(gè)DNA開放閱讀框發(fā)生隨機(jī)整合，但其中與結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的染色體(如3q28、4q13.3、8q24.21、13q22.1和17q21或miRNA簇附近)發(fā)生整合的概率更高[21]。而對(duì)于HPV基因，其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的開放閱讀框更易與宿主基因組發(fā)生整合，而這些開放閱讀框中又以E2基因鉸鏈區(qū)結(jié)構(gòu)最不穩(wěn)定，因此位于3132～3384 核苷酸位置的E2區(qū)是病毒與宿主基因組整合發(fā)生頻率最高的區(qū)域，也是整合過程中最常見的缺失或斷裂部位，亦為整合過程中HPV基因破壞最嚴(yán)重的區(qū)域[22]。E2基因負(fù)性調(diào)節(jié)E6及E7基因的表達(dá)，缺失或破壞E2基因，削減了E2基因?qū)6、E7基因的抑制作用，進(jìn)而影響細(xì)胞的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄過程。此外，HPV DNA與宿主細(xì)胞基因組整合后染色體可發(fā)生一定變化，如染色體易位、缺失甚至重排，增加了染色體結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性，當(dāng)抑癌基因結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定后，細(xì)胞發(fā)生癌變的概率將大幅度上升[23]。除此以外，HPV DNA與宿主基因整合并不是致宮頸癌的唯一因素，HPV病毒基因高甲基化也會(huì)影響E2基因的轉(zhuǎn)錄，雖然沒有破壞E2基因的結(jié)構(gòu)，但也間接影響了E6、E7基因的表達(dá)[24]。

2.2 缺失E2基因的表達(dá)

E2基因在病毒生命周期中發(fā)揮了很大的作用，E2基因具有1個(gè)DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和反式激活結(jié)構(gòu)域，它們通過富含絲氨酸-精氨酸的鉸鏈區(qū)連接，E2基因編碼的E2蛋白通常與LCR中的同源序列E2結(jié)合位點(diǎn)(E2BS)結(jié)合形成同源二聚體，該二聚體中包含病毒早期啟動(dòng)子、復(fù)制起點(diǎn)、增強(qiáng)子、多腺苷酸化位點(diǎn)等[25]。黏膜感染性HPV病毒具有4個(gè)E2BS，其中2個(gè)E2BS靠近病毒早期啟動(dòng)子，第3個(gè)位于DNA復(fù)制起點(diǎn)，第4個(gè)位于增強(qiáng)子區(qū)域，E2蛋白與E2BS結(jié)合后會(huì)刺激或抑制E6、E7癌基因的表達(dá)，從而調(diào)控病毒的復(fù)制周期。已有證據(jù)表明，E2在控制病毒早期啟動(dòng)子方面具有抑制功能。當(dāng)E2蛋白濃度低時(shí)，E2將優(yōu)先與啟動(dòng)子遠(yuǎn)端2個(gè)E2BS結(jié)合，導(dǎo)致早期病毒蛋白E6、E7的產(chǎn)生增加。隨著E2蛋白濃度的增加，相對(duì)于啟動(dòng)子遠(yuǎn)端的2個(gè)E2BS，更多E2蛋白將與啟動(dòng)子近端的2個(gè)E2BS結(jié)合，通過置換結(jié)合位點(diǎn)的特異性蛋白1(specificity protein 1, Sp1)和TATA結(jié)合蛋白(TATA-binding protein, TBP)使E6、E7的轉(zhuǎn)錄受抑制[26]。另一方面，E2可以與HPV復(fù)制過程中的解旋酶相互作用促進(jìn)DNA復(fù)制。如2.1所提及，HPV的致癌過程與HPV病毒與宿主基因組整合密不可分，而與宿主基因組整合后，E2基因鉸鏈區(qū)是最常見的缺失或斷裂部位，因此整合后的宿主細(xì)胞內(nèi)E2蛋白的表達(dá)將大幅度減少，在此情況下，低度的E2蛋白將與啟動(dòng)子遠(yuǎn)端的2個(gè)E2BS結(jié)合，使E6、E7蛋白過表達(dá)，使感染細(xì)胞更易于傾向于永生化，癌變概率增加。

2.3 E6和E7基因的保留與過表達(dá)

2.3.1 E6基因 機(jī)體細(xì)胞通常受到一些內(nèi)源性因素(如細(xì)胞代謝、DNA復(fù)制及重組過程中出錯(cuò))和外源性因素(如紫外線及化學(xué)藥物作用)的影響，使細(xì)胞基因組受損，機(jī)體可通過復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)通路識(shí)別DNA損傷、激活細(xì)胞周期檢查點(diǎn)并促進(jìn)DNA修復(fù)或清除機(jī)體里的高度損傷細(xì)胞[27]。而p53蛋白作為抑癌因子，參與了細(xì)胞內(nèi)的多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，包括細(xì)胞增殖、DNA修復(fù)，必要時(shí)可終止細(xì)胞進(jìn)程，誘發(fā)細(xì)胞凋亡[28]。因此，p53基因的沉默或突變可能會(huì)擾亂細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡過程失控，從而誘發(fā)細(xì)胞癌變[29]。當(dāng)DNA受損程度輕時(shí)，機(jī)體內(nèi)p53蛋白表達(dá)水平增高，使受損細(xì)胞停留在G1檢驗(yàn)點(diǎn)，進(jìn)行DNA修復(fù)，從而維持細(xì)胞基因組的完整性。當(dāng)DNA修復(fù)失敗后p53蛋白則會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡通路，誘發(fā)細(xì)胞老化或凋亡，從而減少基因組突變發(fā)生的概率[30]。E6蛋白可以與多種宿主細(xì)胞蛋白相互作用，如p53，E6AP，MAML1，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家族蛋白和含鋅指結(jié)構(gòu)蛋白，E6蛋白可使這些蛋白質(zhì)失活從而影響多種細(xì)胞途徑，如細(xì)胞增殖和凋亡。2016年1月，Nature雜志報(bào)道了法國(guó)斯特拉斯堡大學(xué)生物技術(shù)學(xué)院的Martinez-Zapien教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于HPV介導(dǎo)的p53降解所需的E6/E6AP/P53復(fù)合體的構(gòu)建研究，他們?cè)隗w外大腸桿菌BL21(DE3)細(xì)胞中分別表達(dá)了E6、E6AP及p53，在緩沖液B中以1∶1∶1的化學(xué)計(jì)量比混合，結(jié)晶濃縮后純化，獲得初始E6/E6AP/p53復(fù)合體晶體，在體外模擬了p53蛋白在復(fù)合體作用下降解的過程[31]。E6蛋白通過干擾p53蛋白的功能，誘導(dǎo)p53在蛋白酶依賴系統(tǒng)中的降解。HPV感染細(xì)胞內(nèi)E6蛋白持續(xù)高表達(dá)，過度表達(dá)的E6蛋白可與機(jī)體內(nèi)的E6相關(guān)蛋白(E6AP)結(jié)合，從而使E6AP與p53蛋白特異性結(jié)合。而E6AP又稱為泛素-蛋白連接酶(E3A)，與泛素結(jié)合后可以誘導(dǎo)p53在E3A系統(tǒng)里的過度降解。當(dāng)p53蛋白過度降解后其作為抑癌因子作用大幅減弱，細(xì)胞DNA損傷時(shí)不能及時(shí)修復(fù)，亦不能及時(shí)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡通路，從而細(xì)胞基因組積累了大量突變基因，使細(xì)胞癌變概率增加[32-33]。此外，E6蛋白可通過與外源性的細(xì)胞凋亡途徑中的相關(guān)死亡域蛋白(Fas-associating protein with a novel death domain, FADD)及半胱氨酸蛋白酶-8相互作用抑制HPV感染細(xì)胞凋亡，使突變基因量進(jìn)一步增多[34]。另一方面，E6蛋白與端粒酶活性的調(diào)節(jié)也有一定關(guān)系，有研究表明：與HPV有關(guān)的惡性腫瘤細(xì)胞中端粒酶的活性大于正常細(xì)胞，而端粒酶活性的高低與hTERT(催化亞基人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶)的表達(dá)密切相關(guān)，而E6蛋白可以促進(jìn)hTERT的轉(zhuǎn)錄。Myc鋅指蛋白(Maz)和hTERT上的啟動(dòng)子結(jié)合后會(huì)抑制hTERT的表達(dá)，而E6蛋白可以抑制Maz蛋白活性，從而促進(jìn)hTERT轉(zhuǎn)錄。鋅指轉(zhuǎn)錄因子Sp1結(jié)合hTERT啟動(dòng)子后可以促進(jìn)其表達(dá)，而E6蛋白可以促進(jìn)Sp1與hTERT啟動(dòng)子結(jié)合從而使端粒酶活性增高[35]。因此，E6蛋白的過表達(dá)可促使HPV感染細(xì)胞癌變。

2.3.2 E7基因 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因(RB1基因)編碼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤口袋蛋白(pRB蛋白)，pRB蛋白在細(xì)胞周期過程中起重要作用，pRB蛋白可與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子(E2F)結(jié)合，抑制E2F轉(zhuǎn)錄活性，阻止細(xì)胞周期進(jìn)入S期，從而使受損DNA得以修復(fù)，避免將突變基因傳遞給子代細(xì)胞。pRB還可參與調(diào)節(jié)DNA復(fù)制、細(xì)胞凋亡等過程[36]。HPV感染細(xì)胞E2基因表達(dá)受抑制，E7蛋白持續(xù)高表達(dá)，過度表達(dá)的E7蛋白能與pRb蛋白結(jié)合，從而抑制其與E2F因子結(jié)合，使E2F在細(xì)胞內(nèi)處于游離激活狀態(tài)，使得細(xì)胞在DNA受損條件下仍能向S期進(jìn)展，細(xì)胞不斷增殖，使突變基因得以積累，從而誘導(dǎo)感染細(xì)胞癌變[37]。此外，E7蛋白還可與P107、P130蛋白結(jié)合，機(jī)制類似于pRb[38]，E7蛋白亦可拮抗細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases, CDK)抑制物作用，促進(jìn)CDK活化，推進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)入S期，促使細(xì)胞周期失去調(diào)控[39]。與E6蛋白對(duì)hTERT的誘導(dǎo)作用相似，E7蛋白雖不能直接調(diào)控端粒酶hTERT的表達(dá)，但E7蛋白與E6蛋白協(xié)同作用，可上調(diào)hTERT啟動(dòng)子活性，從而增加hTERT轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)HPV感染細(xì)胞無(wú)限增殖甚至永生化，進(jìn)一步誘使細(xì)胞癌變。

2.4 E5基因

關(guān)于HPV致癌性和侵襲性的大多數(shù)研究都集中在E6和E7癌蛋白的作用上，但是，最近有研究表明，E5癌蛋白在HPV致癌過程中亦具有舉足輕重的作用[40]。E5癌蛋白可以通過與生長(zhǎng)因子類受體如表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor, EGFR)結(jié)合形成活化復(fù)合物刺激細(xì)胞增殖，從而維持HPV感染細(xì)胞的持續(xù)增殖狀態(tài)[41]。E5癌蛋白主要存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中，E5蛋白可與其中的Ⅴ型ATP酶結(jié)合，減少內(nèi)體酸化作用，而內(nèi)體酸化是降解細(xì)胞表面受體的重要途徑。內(nèi)體酸化作用的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞表面受體(如EGFR)的代謝減少，從而增加其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性。此外，E5癌蛋白還可以靶向下調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體/成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2b(KGFR/FGFR2b)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少細(xì)胞的自噬過程。與E6癌蛋白類似，E5癌蛋白在抑制細(xì)胞凋亡方面也有一定作用，E5蛋白可以增加促凋亡蛋白Bax的泛素化和蛋白酶體的降解，從而抑制過氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，增加異常突變基因在細(xì)胞內(nèi)的積累，從而誘發(fā)感染細(xì)胞癌變。E5癌蛋白的另一重要作用就是對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，可與主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ(major histocompatibility complex Ⅰ， MHC Ⅰ)相互作用，促進(jìn)其在高爾基體中的保留，抑制其向細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而使MHC I將病毒抗原呈遞給T細(xì)胞的能力降低。另外CD8+T細(xì)胞不能識(shí)別E5抗原，從而促進(jìn)了HPV轉(zhuǎn)化細(xì)胞的免疫逃逸。因此，E5基因的表達(dá)促進(jìn)了HPV感染細(xì)胞的癌變進(jìn)程。

3 結(jié) 語(yǔ)

近年來(lái)宮頸癌的發(fā)病率逐漸上升，并且呈現(xiàn)逐漸年輕化的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性的生命安全。常規(guī)的治療方法(例如手術(shù)、化學(xué)療法和放射療法)仍是宮頸癌患者治療的主要手段，但治療后仍存在較高的復(fù)發(fā)率，降低了患者的生存率和生活質(zhì)量。近年來(lái)隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，逐漸發(fā)現(xiàn)了HPV中易與宿主基因隨機(jī)整合的為E2基因，缺失或破壞E2基因的表達(dá)，將會(huì)削弱E2基因表達(dá)產(chǎn)物對(duì)E6、E7基因表達(dá)的抑制，使得E6、E7基因過表達(dá)，繼而將會(huì)破壞相應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，輔以E5蛋白在調(diào)節(jié)免疫及細(xì)胞凋亡方面的協(xié)同作用，共同促進(jìn)了HPV感染細(xì)胞的癌變過程。但目前仍有問題亟待解決，如HPV中E2基因與宿主基因整合的具體位點(diǎn)仍不明確，有待于進(jìn)一步完善，E2基因具體通過何通路抑制E6、E7基因的表達(dá)以及E5如何與E6、E7基因協(xié)同作用抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)感染細(xì)胞癌變等問題仍有待于進(jìn)一步研究與發(fā)現(xiàn)。因此更加深入的認(rèn)識(shí)HPV結(jié)構(gòu)及了解HPV各基因間的致癌作用及其在抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞永生化方面的級(jí)聯(lián)作用機(jī)制仍是發(fā)現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)防宮頸癌的關(guān)鍵所在。