丁苯肽軟膠囊對(duì)腦梗死伴認(rèn)知功能障礙患者血清MMP-9及TIMP-1水平、神經(jīng)及認(rèn)知功能的影響

陳德艷，周慧，戎天藝

上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200438

認(rèn)知功能障礙是腦梗死后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其發(fā)病率約為腦梗死患者的30%，如不及時(shí)干預(yù)治療，部分患者會(huì)進(jìn)展為癡呆，給日常生活及社會(huì)交往造成嚴(yán)重影響[1]。腦梗死伴認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)理迄今不明，近年來(lái)基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP-9)和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)在其發(fā)病中的作用越來(lái)越受關(guān)注[2-3]。丁苯肽作為一種多靶點(diǎn)的改善腦缺血的藥物，治療腦梗死伴認(rèn)知功能障礙的療效較肯定，但其是否具有調(diào)節(jié)血清MMP-9 及TIMP-1 的作用國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少[4-5]。本研究分析了丁苯肽軟膠囊對(duì)腦梗死伴認(rèn)知功能障礙患者血清MMP-9 及TIMP-1水平、神經(jīng)及認(rèn)知功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2016 年 1 月至 2019 年 4 月上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院神經(jīng)科住院治療的腦梗死伴認(rèn)知功能障礙患者72 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2014 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)頭部CT或MRI確診；(2)發(fā)病均為首次，起病在24 h內(nèi)；(3)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分＜26 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往存在認(rèn)知或記憶功能下降、神經(jīng)及精神系統(tǒng)疾病者，(2)其他原因引起的知功能異常者。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組36例。兩組患者的基線情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者家屬或監(jiān)護(hù)人均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者的基線資料比較()

表1 兩組患者的基線資料比較()

組別 例數(shù) 性別(例)年齡(歲)發(fā)病時(shí)間(d)男 女觀察組對(duì)照組t/χ2值P值36 36 20 17 16 19 0.501＞0.05 67.12±6.54 66.93±7.07 0.342＞0.05 19.14±3.03 18.92±2.57 0.413＞0.05

1.2 治療方法 對(duì)照組患者酌情予以脫水降顱內(nèi)壓，控制血壓、血糖和血脂平穩(wěn)，血小板聚集抑制劑，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和改善微循環(huán)等基礎(chǔ)治療。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加口服丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299)0.2 g/次，3次/d。兩組患者連用4 周?；颊咂鸪踝≡褐委?，病情穩(wěn)定后門診隨訪，就診4周統(tǒng)一門診隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 分別于治療前后比較兩組患者的血清MMP-9及TIMP-1水平、神經(jīng)功能和認(rèn)知功能指標(biāo)變化情況，并評(píng)估不良反應(yīng)。

1.3.1 血清MMP-9 和TIMP-1 水平檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒購(gòu)自武漢博士德公司)檢測(cè)血清MMP-9和TIMP-1水平。

1.3.2 神經(jīng)功能和認(rèn)知功能評(píng)估 采用神經(jīng)功能缺損(NFD)程度評(píng)分評(píng)估患者的神經(jīng)功能；采用韋氏記憶量表(WMS)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)聯(lián)合評(píng)估患者的認(rèn)知功能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0 軟件統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的血清MMP-9和TIMP-1水平比較 治療前兩組患者的血清MMP-9和TIMP-1水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療4周后，兩組患者的血清MMP-9 水平較治療前顯著下降，TIMP-1 水平較治療前明顯上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05 或P＜0.01)，且觀察組患者的上述指標(biāo)變化幅度較對(duì)照組更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

組別對(duì)照組時(shí)間治療前治療后觀察組 治療前治療后例數(shù)36 36 t值P值36 36 t值P值MMP-9 75.13±12.68 53.68±10.89 2.410＜0.05 74.58±14.09 38.87±9.12a 3.491＜0.01 TIMP-1 304.45±43.28 402.12±51.46 2.324＜0.05 299.84±42.54 478.23±54.02a 2.973＜0.01注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。

2.2 兩組患者治療前后的NFD、WMS 及MoCA評(píng)分比較 兩組患者治療前的NFD、WMS 及MoCA評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療4周后，兩組患者的NFD 評(píng)分較治療前顯著下降，而WMS 及MoCA 評(píng)分較治療前顯著上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05 或P＜0.01)，且觀察組患者的上述各項(xiàng)評(píng)分的變化幅度較對(duì)照組更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的NFD、WMS及MoCA評(píng)分比較(，分)

表3 兩組患者治療前后的NFD、WMS及MoCA評(píng)分比較(，分)

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。

組別MoCA評(píng)分時(shí)間 例數(shù)NFD評(píng)分WMS評(píng)分對(duì)照組15.04±2.04 19.13±2.46 2.441＜0.05 14.97±2.25 23.27±3.14a 3.154＜0.01治療前治療后觀察組 治療前治療后36 36 t值P值36 36 t值P值20.78±3.54 16.54±2.45 2.404＜0.05 21.05±3.76 13.28±2.14a 3.214＜0.01 32.78±4.78 38.34±5.14 2.243＜0.05 32.07±4.12 45.26±6.04a 2.942＜0.01

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)比較 對(duì)照組和觀察組患者治療期間分別出現(xiàn)不良反應(yīng)3例(8.33%)和5例(13.89%)，除觀察組患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，余均為胃腸道癥狀，癥狀均較輕，未影響患者繼續(xù)治療。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.14，P＞0.05)。

3 討論

MMP-9 和TIMP-1 是基質(zhì)蛋白酶家族的重要成員，在腦梗死患者的神經(jīng)受損和認(rèn)知功能障礙的發(fā)病中作用越來(lái)越受重視[7-8]。MMP-9主要由神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞分泌，可降解細(xì)胞外基質(zhì)中的纖維連接蛋白、膠原蛋白及層黏蛋白，增加血腦屏障通透性引起腦水腫，導(dǎo)致認(rèn)知及記憶功能下降；同時(shí)可使基底膜破裂，導(dǎo)致不穩(wěn)定的易損動(dòng)脈粥樣斑塊破裂引起血栓形成發(fā)生腦梗死[9-10]。TIMP-1作為MMP-9的抑制劑，能拮抗細(xì)胞外基質(zhì)的降解，具有修復(fù)基底膜、穩(wěn)定易損動(dòng)脈粥樣斑塊的作用，可減少梗死灶的體積，減輕神經(jīng)元的損傷，從而改善認(rèn)知及記憶功能[11-12]。MMP-9/TIMP-1 比值的穩(wěn)定是維持基底膜完整性的關(guān)鍵，當(dāng)MMP-9/TIMP-1比值失調(diào)時(shí)可引起基底膜破裂、神經(jīng)元受損加重和認(rèn)知及記憶功能障礙。因此，糾正MMP-9/TIMP-1 比值失調(diào)是目前治療腦梗死伴認(rèn)知功能障礙患者的新途徑[13-14]。

目前臨床上用于治療腦梗死伴認(rèn)知功能障礙的藥物較多，如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、膽堿酯酶抑制劑、鈣離子阻滯劑、腦細(xì)胞代謝營(yíng)養(yǎng)劑和麥角生物堿制劑等，但其療效總體來(lái)說(shuō)均不甚理想[15-16]。丁苯肽軟膠囊是一種芹菜籽中提取的多作用靶點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)藥，不僅能抑制興奮性氨基酸的合成分泌，糾正興奮性/抑制性氨基酸的比例失調(diào)，使興奮性/抑制性氨基酸的比例逐漸恢復(fù)正常[17-19]；而且還能促進(jìn)側(cè)支血管的形成，重建腦缺血區(qū)的微循環(huán)增加血液灌注，減輕腦缺血病灶的缺血，逐漸使缺血病灶細(xì)胞的能量代謝恢復(fù)正常，保護(hù)受損的神經(jīng)細(xì)胞和線粒體，改善認(rèn)知及記憶功能[20-22]；還能拮抗機(jī)體氧化應(yīng)激，降低脂質(zhì)過(guò)氧化水平，減少氧自由基的分泌增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力[23-24]。本研究示治療4周后，觀察組患者血清MMP-9數(shù)據(jù)下降值及TIMP-1 數(shù)據(jù)上升值與對(duì)照組比較更顯著，且觀察組NFD評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)下降值及WMS及MoCA評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)上升值亦較對(duì)照組更顯著。表明丁苯肽軟膠囊用于腦梗死伴認(rèn)知功能障礙患者不僅可減輕神經(jīng)功能的受損，改善患者的認(rèn)知及記憶功能，而且能降低血清MMP-9 數(shù)據(jù)，提高TIMP-1 數(shù)據(jù)，糾正血清MMP-9/TIMP-1比值失調(diào)。同時(shí)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明丁苯肽軟膠囊使用安全性較好。推測(cè)丁苯肽軟膠囊治療腦梗死伴認(rèn)知功能障礙患者的作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制MMP-9 分泌，促進(jìn)TIMP-1釋放，糾正MMP-9/TIMP-1比值失調(diào)，從而減輕神經(jīng)元的受損，改善認(rèn)知及記憶功能障礙。

總之，丁苯肽軟膠囊治療腦梗死伴認(rèn)知功能障礙患者可改善神經(jīng)及認(rèn)知功能，安全性較好，其作用機(jī)制可能與其能抑制MMP-9分泌，促進(jìn)血清TIMP-1釋放，糾正MMP-9/TIMP-1比值失調(diào)密切相關(guān)。