宋文華，劉彤

多種常用藥物可能導(dǎo)致或加重不同類型的心律失常，包括緩慢性心律失常、心房顫動(dòng)/心房撲動(dòng)、房性心動(dòng)過(guò)速、房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速、單形性室性心動(dòng)過(guò)速和Brugada綜合征。

本文主要對(duì)最新發(fā)表的2020年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）藥物性心律失?？茖W(xué)聲明進(jìn)行解讀。

1 藥物性緩慢性心律失常

緩慢性心律失常分為竇房結(jié)功能障礙和房室阻滯。抑制竇房結(jié)功能的藥物可導(dǎo)致竇性心動(dòng)過(guò)緩（心率＜60次/min）、竇性停搏或竇性靜止。當(dāng)通過(guò)房室結(jié)和希氏-浦肯野系統(tǒng)的沖動(dòng)傳導(dǎo)受到抑制或房室結(jié)不應(yīng)期延長(zhǎng)時(shí)，就會(huì)發(fā)生房室阻滯。交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（β受體阻滯劑）或副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑（新斯的明、吡啶斯的明）可以抑制竇房結(jié)自律性。部分可能導(dǎo)致或加重竇性心動(dòng)過(guò)緩或房室阻滯的藥物見(jiàn)表1。

表1 可能導(dǎo)致或加重竇性心動(dòng)過(guò)緩或房室阻滯的藥物列表

2 藥物性室上性心律失常

2.1 心房顫動(dòng)（房顫）/心房撲動(dòng)（房撲）部分可能誘發(fā)或加重房顫/房撲（AF/AFL）的藥物見(jiàn)表2，包括心血管藥物、酒精、興奮劑、抗腫瘤藥物和免疫調(diào)節(jié)劑等。

藥物誘發(fā)房顫的機(jī)制因不同藥物而不同。許多興奮劑通過(guò)激活兒茶酚胺能受體發(fā)揮作用，導(dǎo)致β受體興奮、心房有效不應(yīng)期縮短、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、心房自律性升高和肺靜脈異位除極。腺苷縮短心房有效不應(yīng)期，促進(jìn)肺靜脈異位除極。

表2 可能誘發(fā)或加重心房顫動(dòng)/心房撲動(dòng)（AF/AFL）的藥物列表

2.2 房性心動(dòng)過(guò)速房性心動(dòng)過(guò)速（AT）發(fā)生機(jī)制包括自律性增強(qiáng)、觸發(fā)活動(dòng)或微折返。AT可以是局灶性、起源于某一心房部位，P波為單一形態(tài)，也可能起源于多個(gè)心房部分，P波呈不同形態(tài)。

可導(dǎo)致AT的藥物包括兒茶酚胺興奮劑，如β受體激動(dòng)劑或磷酸二酯酶抑制劑。血清茶堿濃度高于20 μg/ml時(shí)AT（包括多源性AT）風(fēng)險(xiǎn)增加。地高辛中毒可導(dǎo)致陣發(fā)性房室阻滯。

2.3 房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速人群中室上性心動(dòng)過(guò)速的總患病率為2.29/千人，其中約60%為房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速（AVNRT）。藥物導(dǎo)致的AVNRT病例比例不詳。據(jù)報(bào)道可觸發(fā)AVNRT的藥物包括興奮劑（咖啡因等）、支氣管擴(kuò)張劑（沙丁胺醇、茶堿等）、袢利尿劑、皮質(zhì)類固醇等，其中一些藥物如茶堿已不再?gòu)V泛使用，而咖啡因等仍被廣泛使用。

3 藥物性室性心律失常

3.1 單形性室性心動(dòng)過(guò)速單形室性心動(dòng)過(guò)速（單形VT）可以是特發(fā)性的，但常發(fā)生在潛在結(jié)構(gòu)性心臟病患者中，偶爾由藥物誘發(fā)，機(jī)制包括激活或抑制心肌鈉通道、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、刺激心肌β2受體和誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈（冠脈）缺血。

Ⅰc類抗心律失常藥物（如氟卡胺、普羅帕酮）可通過(guò)有效抑制鈉通道增加患者VT的死亡率。細(xì)胞內(nèi)鈣超載發(fā)生在地高辛（Na+-K+-ATP泵抑制劑）和茶堿（磷酸二酯酶抑制劑）中毒的患者，導(dǎo)致后除極和心室異位（觸發(fā)活動(dòng)），從而導(dǎo)致室性心動(dòng)過(guò)速。其他機(jī)制還包括與腺苷和潘生丁相關(guān)的冠脈竊血；以及藥物引起的冠脈血管痙攣、心肌炎或心肌病而繼發(fā)心律失常。

3.2 Brugada綜合征藥物誘導(dǎo)的Brugada綜合征是指雖然可能存在遺傳背景，治療前心電圖正常，使用某些藥物后出現(xiàn)Brugada心電圖形態(tài)。藥物性Brugada綜合征可解釋為影響心室鈉電流（最常見(jiàn)）、鉀電流或鈣電流。可導(dǎo)致Brugada綜合征的藥物包括抗心律失常藥（普魯卡因胺、普羅帕酮等）、三環(huán)類抗抑郁藥、鎮(zhèn)痛藥（丙泊酚等）及其他（如酒精、可卡因、克塞平）等。

3.3 尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速（TdP）可能是遺傳的（先天性長(zhǎng)QT綜合征），也可能是獲得性的，藥物因素最常見(jiàn)。目前，仍有200多種藥物可能誘發(fā)TdP，其中包括麻醉劑（丙泊酚等）、抗生素（阿奇霉素、環(huán)丙沙星、克拉霉素等）、抗腫瘤藥（三氧化二砷、奧沙利鉑等）、抗精神病藥（氯丙嗪、舒必利等）、抗瘧藥（氯喹等）、阿片激動(dòng)劑（美沙酮等）。

藥物引起TdP主要是通過(guò)抑制延遲整流鉀電流（Ikr）的快速成分，導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，并增加對(duì)早期后除極的敏感性，通過(guò)2相折返觸發(fā)TdP。多非替德、伊布利特、d-索他洛爾、硫唑嗪和紅霉素等藥物通過(guò)增加晚期電流（INa-L）延長(zhǎng)心室動(dòng)作電位時(shí)程，其中，部分藥物作用可能與對(duì)磷脂酰肌醇3-激酶途徑的影響有關(guān)。

用于治療新型冠狀肺炎（新冠肺炎）的羥氯喹或氯喹相關(guān)TdP具體發(fā)生率尚不清楚，但已有報(bào)道稱羥氯喹聯(lián)合阿奇霉素治療新冠肺炎可能導(dǎo)致TdP風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，其他建議用于治療新冠肺炎患者的藥物，如洛匹那韋/利托那韋，可能延長(zhǎng)QT間期，增加TdP風(fēng)險(xiǎn)。

4 QT間期縮短

短QT綜合征是一種罕見(jiàn)的先天性離子通道病，與SCD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。除非絕對(duì)必要，應(yīng)避免短QT綜合征患者使用縮短QT間期的藥物。縮短QT間期的藥物包括抗癲癇藥物（撲米酮、拉莫三嗪、苯妥英和魯非酰胺）、洋地黃苷、Ⅰb類抗心律失常藥物（利多卡因、美西律）和鉀通道調(diào)節(jié)劑，如吡那地爾、左克羅卡林和尼可地爾。

5 總結(jié)

某些藥物導(dǎo)致心律失常的機(jī)制明確，但另一些藥物導(dǎo)致心律失常的機(jī)制還不清楚。一些藥物性心律失常已明確其危險(xiǎn)因素?？刂莆ｋU(xiǎn)因素對(duì)于降低藥物性心律失常風(fēng)險(xiǎn)十分重要。對(duì)于無(wú)法控制危險(xiǎn)因素但需應(yīng)用可能導(dǎo)致心律失常藥物的患者，應(yīng)加強(qiáng)心電圖和其他監(jiān)測(cè)手段的使用，有助于早期發(fā)現(xiàn)和治療。藥物性心律失常的處理包括：停用致心律失常藥物和按照特定指南治療。如藥物過(guò)量，可能需特異性解毒方案。對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，認(rèn)識(shí)致心律失常藥物和藥物性心律失常至關(guān)重要。