占詩貴，司徒勛

(1.東莞市濱海灣中心醫(yī)院兒科，廣東 東莞 523000； 2.廣州市婦女兒童醫(yī)療中心PICU，廣州 510000)

噬血細(xì)胞綜合征(HPS)也被稱為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)，是一類進(jìn)展迅速、有致命風(fēng)險的少見疾病，以自然殺傷(NK)細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞功能受損、大量炎性細(xì)胞因子釋放為主要特征[1]。噬血細(xì)胞綜合征按病因分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩大類。臨床醫(yī)生往往只滿足于該綜合征的診斷，而忽略了其病因的診斷。病因的診斷對治療方案的制定有重大的影響，最終影響患者的預(yù)后及存活。本文報告廣州市婦女兒童醫(yī)療中心4例噬血細(xì)胞綜合征患者的診治經(jīng)過，以期提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

病例1，男，1歲6個月，因反復(fù)發(fā)熱、咳嗽20 d于2017年6月15日入院。熱峰曾達(dá)40.2 ℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)、流清涕、鼻塞及單聲咳嗽，先后就診于多家醫(yī)院，病情無緩解。既往史、個人史、家族史無特殊。入院體查：T 38.3 ℃，P 128 次·min-1，R 30 次·min-1，BP 92/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清晰。精神、反應(yīng)一般。無脫水征。皮膚無皮疹及焦痂。雙側(cè)頸部可觸及數(shù)個黃豆大小淋巴結(jié)。咽部充血，雙側(cè)扁桃體Ⅱ度腫大，無分泌物。頸軟。雙肺可聞及少許濕啰音。心律齊，心音有力，未聞及雜音。腹軟，肝肋下1.5 cm、脾肋下2 cm，質(zhì)中。余無異常。入院當(dāng)天查血清鐵蛋白3280 ng·mL-1；血清EB病毒DNA定量5.92×105cps·mL-1；EBV殼抗原CA-IgM(+)，EBV殼抗原CA-IgG(+)，EBV核抗原NA-IgG(+)，EB病毒IgG抗體高親合力(+)；血常規(guī)、血生化、肺炎支原體及衣原體抗體、腺病毒及呼吸道合胞病毒IgM無異常。6月22日(d8)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示骨髓增生活躍、吞噬現(xiàn)象易見。入院后經(jīng)予靜脈滴注“特治星”抗感染等治療至6月29日(d15)仍反復(fù)發(fā)熱，熱峰39.7 ℃，查血清鐵蛋白5438 ng·mL-1；甘油三酯3.75 mmol·L-1；可溶性CD25>7500 U·mL-1；腹部B超示肝門部淋巴結(jié)腫大、腹腔少量積液、雙側(cè)胸腔少量積液。7月3日(d19)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 1.8×109L-1,RBC 2.51×1012L-1,Hb 60 g·L-1,PLT 93×109L-1。7月4日(d20)患兒精神反應(yīng)差，間有煩躁不安，在中流量吸氧下氣促明顯(呼吸60～80次·min-1)，當(dāng)天晚上轉(zhuǎn)入PICU。診斷：1)噬血細(xì)胞綜合征；2)重癥肺炎；3)休克。7月5日(d21)開始按HLH-2004方案化療，行胸腹水涂片示可見異型細(xì)胞。7月18日(d34)行右側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)，淋巴結(jié)病理診斷為兒童系統(tǒng)性EBV陽性的T細(xì)胞淋巴瘤。擬予淋巴瘤化療方案治療至緩解后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，但是家屬由于自身原因，于7月27日(d43)放棄治療，自動出院回家。

病例2，女，9個月，因發(fā)熱9 d，反應(yīng)差、皮膚黃染6 d于2017年9月8日入院。起病后熱峰達(dá)38.9 ℃，無咳嗽、咳痰、氣促，無抽搐，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉。9月3日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，當(dāng)天開始出現(xiàn)皮膚黃染，9月5日出現(xiàn)精神反應(yīng)差，呼吸困難明顯，予呼吸機輔助通氣治療，后出現(xiàn)雙側(cè)鼻腔噴射性出血及牙齦出血，經(jīng)輸注白蛋白等治療后轉(zhuǎn)本院。既往史、個人史、家族史無特殊。入院查體：T 36.6 ℃，P 122次·min-1，R 50次·min-1，BP 91/75 mmHg。精神反應(yīng)稍差，煩躁不安難以安撫。全身皮膚黃染,雙側(cè)腹股溝可見皮下血腫，左側(cè)大腿內(nèi)側(cè)可見瘀點瘀斑。雙側(cè)鼻腔可見填塞物及少量血痂。雙肺可聞及少量痰鳴音。心律齊，心音有力。腹部稍膨隆。腹軟，肝肋下3 cm，脾肋下2 cm，質(zhì)軟。左側(cè)大陰唇稍腫脹。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院9月5日血常規(guī)：WBC 0.56×109L-1，RBC 3.2×1012L-1，Hb 83 g·L-1，PLT 15×109L-1；9月6日骨髓細(xì)胞學(xué)：增生活躍骨髓象，偶見噬血細(xì)胞。轉(zhuǎn)入院當(dāng)天查血生化示ALT 468 U·L-1，AST 701 U·L-1，TBil 126.6 μmol·L-1，DBil 99.6 μmol·L-1，總膽汁酸 138.7 μmol·L-1，乳酸脫氫酶2523 U·L-1，α-羥丁酸脫氫酶1481 U·L-1；甘油三酯 9.38 mmol·L-1；纖維蛋白原 1.20 g·L-1；血清鐵蛋白>16 500 ng·mL-1；EBV殼抗原CA-IgG(+)、EBV核抗原NA-IgG(+)；血清EB病毒DNA定量檢測 2.64×103cps·mL-1。入院后診斷：噬血細(xì)胞綜合征，予靜滴甲強龍抗炎等治療后病情穩(wěn)定于9月16日復(fù)查血常規(guī)：WBC 7.2×109L-1，Hb 101 g·L-1，PLT 292×109L-1；血清鐵蛋白2287.60 ng·mL-1，予出院并繼續(xù)減量口服甲潑尼龍(美卓樂)治療。出院后6 d患兒因發(fā)熱、咳嗽1 d于9月22日再次入院。入院當(dāng)天先后兩次抽搐發(fā)作而予轉(zhuǎn)PICU。轉(zhuǎn)入后予氣管插管接呼吸機輔助通氣。9月23日按HLH-04方案予靜脈滴注地塞米松、口服環(huán)孢素A化療。9月25日行右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)活檢術(shù)(右側(cè)腹股溝可觸及黃豆大小淋巴結(jié))，病理結(jié)果示淋巴結(jié)可見大量朗格罕細(xì)胞增生。修正診斷：朗格罕斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征。病情穩(wěn)定后于10月1日轉(zhuǎn)血液科行朗格罕斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥化療方案治療。

病例3，男，3歲，因發(fā)熱1周余于2017年8月26日入院。1周余前開始出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，熱峰達(dá)40 ℃，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院(8月23—24日)，診斷“發(fā)熱查因”，予靜脈滴注“頭孢派酮鈉舒巴坦鈉”抗感染治療后仍有中度發(fā)熱，伴顏面浮腫，自動出院而于8月25日轉(zhuǎn)至本院急診科留觀，診斷：1)噬血細(xì)胞綜合征；2)恙蟲病。予靜脈滴注紅霉素、人血白蛋白、新鮮冰凍血漿等治療后次日轉(zhuǎn)入PICU。病前曾有在田地間玩耍及蟲咬史(不詳)。既往史、個人史、家族史無特殊。體格檢查：T 36 ℃，P 118次·min-1，R 45次·min-1，BP 113/72 mmHg。神志清楚，呼吸稍促。右側(cè)腹股溝區(qū)可見一小創(chuàng)口，約2 mm×3 mm大小，未見焦痂。頸部、腹股溝區(qū)可觸及數(shù)枚黃豆至蠶豆大小淋巴結(jié)，邊界清，質(zhì)中，活動度可。雙眼瞼浮腫。無鼻翼扇動，唇色欠紅潤。咽充血，雙側(cè)扁桃體Ⅱ度腫大。頸軟。兩肺呼吸音粗，未聞及啰音。心律齊，心音有力，未聞及雜音。腹部飽滿，腹軟，肝肋下2 cm，質(zhì)軟，脾肋下3 cm，質(zhì)軟。雙下肢輕度浮腫。余查體無異常。入住本院急診科(8月25日)后檢查結(jié)果示纖維蛋白原1.12 g·L-1；血清鐵蛋白1 285.30 ng·mL-1；血常規(guī)：WBC 7.0×109L-1，RBC 3.09×1012L-1，Hb 80 g·L-1，PLT 61×109L-1，N 42%，L 56%；骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：骨髓增生明顯活躍，吞噬現(xiàn)象易見。入院后患兒無發(fā)熱，氣促較前緩解，復(fù)查纖維蛋白原0.43 g·L-1，予靜脈滴注紅霉素抗感染，輸注懸浮紅細(xì)胞、冷沉淀等治療。8月29日患兒病情穩(wěn)定，轉(zhuǎn)感染科繼續(xù)治療至9月3日復(fù)查血常規(guī)、凝血功能、血生化等指標(biāo)基本正常出院。在感染科住院期間完善外斐試驗檢查結(jié)果示陰性，血清EB病毒DNA定量檢測<500 cps·mL-1。根據(jù)患兒臨床特點，最后診斷恙蟲病繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征。

病例4，男，1歲10個月，因皮疹2月、發(fā)熱6 d于2017年6月15日入院。皮疹起于會陰部，伴疼痛，初呈肉紅色，后破潰流膿，漸蔓延至全身，無發(fā)熱、咳嗽。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院外敷及口服藥物(不詳)皮疹無消退。6月10日開始發(fā)熱，熱峰39.2 ℃。既往于1年前因重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、低丙種球蛋白血癥在外院住院。系G3P1，剖宮產(chǎn)娩出，出生體重4 kg。家族史無特殊。體格檢查：T 38 ℃，P 124次·min-1，R 28次·min-1，BP 89/58 mmHg。全身皮膚可見多個蠶豆大小斑疹，部分破潰，呈火山口狀，淺表淋巴結(jié)不腫大。鞏膜無黃染?？谇火つo潰瘍。余查體未及異常。入院后完善檢查(6月15日，d1)示血常規(guī)：WBC 6.2×109L-1，RBC 4.03×1012L-1，Hb 103 g·L-1，PLT 83×109L-1，N 59%，L 27%；CRP 74.5 mg·L-1；血生化：ALT 187 U·L-1，AST 353 U·L-1，Tp 46.4 g·L-1，Alb 30.1 g·L-1；血清鐵蛋白 633.2 ng·mL-1；T細(xì)胞亞群：CD3+CD8+T細(xì)胞絕對數(shù)降低、NK細(xì)胞絕對數(shù)降低，余無異常；免疫球蛋白：IgG<0.33 g·L-1，IgM 0.57 g·L-1，IgA<0.07 g·L-1。皮疹分泌物培養(yǎng)：馬爾尼菲青霉菌；血培養(yǎng)：馬爾尼菲青霉菌。血脂及凝血功能正常。6月22日(d8)復(fù)查血常規(guī)：WBC 13.5×109L-1，Hb 82 g·L-1，PLT 29×109L-1；骨髓細(xì)胞學(xué)：骨髓增生明顯活躍，疑真菌感染；骨髓培養(yǎng)：馬爾尼菲青霉菌。入院后經(jīng)抗感染治療至6月23日(d9)仍反復(fù)發(fā)熱，查體肝肋下5 cm、脾肋下6 cm，當(dāng)天查血常規(guī)：WBC 17.2×109L-1，Hb 76 g·L-1，PLT 26×109L-1；纖維蛋白原：0.95 g·L-1；血清鐵蛋白 5182 ng·mL-1。至6月24日(d10)病情無緩解家屬自動出院，3 d后患兒死亡。出院診斷：1)膿毒血癥(馬爾尼菲青霉菌感染)；2)噬血細(xì)胞綜合征；3)免疫缺陷病。

2 討論

噬血細(xì)胞綜合征是一組以高熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少、病情兇險和病死率高為特征的臨床綜合征[2]。噬血細(xì)胞綜合征分為原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征(PHL)和繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征(SHL)兩大類，原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征包括家族性噬血細(xì)胞綜合征(FHL)和原發(fā)性免疫缺陷病相關(guān)的噬血細(xì)胞綜合征，繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征則是繼發(fā)于各種感染、結(jié)締組織病、腫瘤等的噬血細(xì)胞綜合征[3]。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征通常無家族病史或已知的遺傳基因缺陷，對于未檢測出目前已知的致病基因，但原發(fā)病因不明的患者仍歸類于繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征[4]。感染相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征是繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征最常見的形式，EBV感染是最主要的誘因[5]。惡性腫瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征中淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征最為常見，尤以T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤多見[4]。淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征根據(jù)發(fā)生時間分為淋巴瘤誘導(dǎo)的噬血細(xì)胞綜合征和化療期合并的噬血細(xì)胞綜合征兩大類[6]。

病例1起病時表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱，隨著病情的進(jìn)展按照HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)可以明確診斷為噬血細(xì)胞綜合征，根據(jù)入院后血清EB病毒抗體及DNA定量檢測結(jié)果，提示EBV相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征，后因胸水及腹水涂片可見異型細(xì)胞，提示不除外淋巴造血系統(tǒng)腫瘤而進(jìn)一步行頸部淋巴結(jié)病理檢查，最終診斷為T細(xì)胞淋巴瘤。該患兒系繼發(fā)于T細(xì)胞淋巴瘤的噬血細(xì)胞綜合征。病例2起病時以發(fā)熱、肝功能異常為主要表現(xiàn)，進(jìn)展迅猛，外周血及凝血功能明顯異常，診斷噬血細(xì)胞綜合征明確。根據(jù)其入院后血清EB病毒抗體及DNA定量檢測結(jié)果，提示EBV相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征可能。入院后經(jīng)對癥支持治療、靜脈滴注甲潑尼龍后病情得以快速緩解，但很快出現(xiàn)反復(fù)，最后經(jīng)腹股溝淋巴結(jié)病理檢查診斷為朗格罕斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生征。而病例3和病例4則分別繼發(fā)于恙蟲病立克次體和馬爾尼菲青霉菌感染。病例1和病例2最終經(jīng)淺表淋巴結(jié)病理檢查得以明確病因。因此，臨床中不僅要及時發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征疑似病例、及時正確的診斷，還不能滿足停步于噬血細(xì)胞綜合征的診斷，需進(jìn)一步深究其根本原因，特別是需要做詳盡的體格檢查，不要輕易忽略異常腫大的淺表淋巴結(jié)，盡早完善淋巴結(jié)病理檢查。由于EBV感染是感染相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征最主要的誘因，臨床中通常都會完善EBV感染的相關(guān)檢查，但臨床證據(jù)提示EBV感染并不能說明一定是EBV相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征。病例1和病例2均提示EBV感染，但最終診斷卻非EBV相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征。因此，臨床診斷EBV相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征時需注意盡可能排外其他病因。

噬血細(xì)胞綜合征的第一個治療指南于1994年由國際組織細(xì)胞協(xié)會制定，該治療方案將噬血細(xì)胞綜合征的5年生存率從過去的不足10%提高到50%左右；HLH-2004方案是基于HLH-1994方案的重新修訂[7]。噬血細(xì)胞綜合征的治療策略分為兩個方面，短期策略以控制過度炎癥反應(yīng)為主，而長期策略以糾正潛在的免疫缺陷為主，包括進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植來糾正缺陷基因(原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征)和積極控制原發(fā)病(繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征)[2]。部分風(fēng)濕免疫病相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征和輕型的噬血細(xì)胞綜合征患者可以在單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沖擊治療后獲益，一些特殊病原體(如杜氏利什曼原蟲、布氏桿菌等)感染的噬血細(xì)胞綜合征患者可以通過針對原發(fā)病的治療獲得緩解，無需加用細(xì)胞毒藥物及免疫調(diào)節(jié)藥物[4]。病例3診斷為恙蟲病繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征，未行HLH-2004方案化療，經(jīng)積極對癥、支持及抗恙蟲病立克次體治療后病情很快得以控制、恢復(fù)良好。病例4因機體免疫缺陷致馬爾尼菲青霉菌感染，并繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征。兒童真菌感染繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征臨床少見，目前關(guān)于真菌感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征治療經(jīng)驗并不多[8]。該患兒本身已存在免疫缺陷，如果按照HLH-2004方案進(jìn)行化療將會進(jìn)一步抑制機體免疫，此時行積極抗真菌治療并輔以免疫支持治療方為適當(dāng)選擇。

噬血細(xì)胞綜合征是以過度的炎癥反應(yīng)為特征的一種臨床綜合征，是疾病發(fā)生發(fā)展到一定階段的異常病理生理狀態(tài)，而并非單一疾病。病例1和病例4在起病早期不具備診斷噬血細(xì)胞綜合征的條件，是疾病發(fā)展到一定階段后才明確診斷為噬血細(xì)胞綜合征的，而病例2和病例3發(fā)展迅猛，在疾病早期即呈現(xiàn)出噬血細(xì)胞綜合征的特點。因此，臨床懷疑噬血細(xì)胞綜合征時應(yīng)動態(tài)監(jiān)測相關(guān)診斷指標(biāo)。噬血細(xì)胞綜合征可繼發(fā)于各種感染、結(jié)締組織病、腫瘤，但繼發(fā)于朗格罕斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥的報道較少。

綜上，對噬血細(xì)胞綜合征應(yīng)該積極明確其根本的病因，針對病因及機體所處的免疫狀態(tài)，選擇適當(dāng)?shù)摹€體化的治療策略，最終改善預(yù)后、降低病死率。