楊琦，曹華，鄭捷

作者單位：200025上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科（楊琦，曹華，鄭捷）

2019年12月，在中國武漢出現(xiàn)了新型冠狀病毒 肺 炎（nove oronavirus disease，COVID-19）。部分患者發(fā)病1周后出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（acut espirator istress syndrome，ARDS），死于呼吸衰竭。有報道COVID-19患者中ARDS的發(fā)生率為17%[1]。在治療中，除了抗病毒和呼吸支持治療外，糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）是否應(yīng)用存在分歧，Russell 等[2]認(rèn)為不應(yīng)使用GC。筆者認(rèn)為在發(fā)生ARDS后使用GC治療是必要的，但COVID-19患者ARDS發(fā)生前如能準(zhǔn)確預(yù)測更為重要。對有可能發(fā)生ARDS的患者在給與抗病毒藥物、靜脈注射丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）等治療的同時，給予適當(dāng)劑量的GC以避免進(jìn)展為ARDS。因此，如何能早期預(yù)測ARDS的發(fā)生是其關(guān)鍵。

筆者長期從事臨床無肌病性皮肌炎（clinica myopathi ermatomyositis，CADM）/ 皮 肌 炎（dermatomyositis，DM）并發(fā)急進(jìn)型肺間質(zhì)病變（acut nterstitia neumonia，AIP）的臨床研究。并發(fā)AIP的CADM/DM患者，其臨床癥狀、病程、影像學(xué)與COVID-19、重癥急性呼吸器官綜合征（sever cut espirator yndrome，SARS）、中東呼吸綜合征（eas espirator yndrome，MERS）極其相似，1 個月甚至1周內(nèi)死于呼吸衰竭。筆者研究發(fā)現(xiàn)抗黑素瘤分化基因5（melanom ifferential-associate ene 5，MDA5）抗體篩查可以很好的預(yù)測CADM/DM 患者是否進(jìn)展為AIP[3,4]。既往是根據(jù)皮損類型來判定患者是否會進(jìn)展為AIP，這就要求臨床醫(yī)師具有非常豐富的經(jīng)驗(yàn)。根據(jù)血清抗MDA5抗體水平和特征性皮損即可早期判斷患者是否會發(fā)生AIP，據(jù)此給予大劑量GC聯(lián)合靜脈滴注環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）而并非單一的GC沖擊療法，提高了患者的生存率。

除了抗MDA5抗體和特征性皮損外，筆者團(tuán)隊一直在尋找預(yù)測AIP發(fā)生的其他血清學(xué)標(biāo)志，既往的研究結(jié)果顯示與AIP呈相關(guān)性的主要血清學(xué)標(biāo)志有細(xì)胞因子、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）。由于CADM/DM患者發(fā)生AIP的臨床癥狀、病程、影像學(xué)與COVID-19極其相似，雖然未能確定CADM/DM并發(fā)AIP的病原學(xué)，但是一直認(rèn)為該病與病毒有關(guān)，重癥患者也是死于ARDS。與CADM/DM不同的是COVID-19尚無特異性抗體或特異性皮損能幫助早期判斷是否會發(fā)生急性肺損傷。希望這些血清學(xué)標(biāo)志對預(yù)測COVID-19 患者是否會進(jìn)展為ARDS有所助益。

1 細(xì)胞因子

CADM/DM患者AIP的發(fā)生機(jī)制類似于巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophage activatio yndrome，MAS），涉及巨噬細(xì)胞、Th1細(xì)胞的激活和一些細(xì)胞因子的過度表達(dá)以及級聯(lián)反應(yīng)。筆者的研究顯示發(fā)生AIP的CADM/DM 患者血清白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-10、IL-18、β干擾素（IFN-β）顯著增高，其中IL-6和IL-18與抗MDA5抗體水平和AIP的發(fā)生相關(guān)性最顯著[5]。IL-6的大量分泌可以誘導(dǎo)血栓形成，血管滲漏和心肌病變，導(dǎo)致組織缺氧，彌漫性血管內(nèi)凝血等，參與ARDS的發(fā)生。因此，IL-6可以作為預(yù)測ARDS發(fā)生的細(xì)胞因子標(biāo)志。IL-18除了與肺間質(zhì)病變特別是AIP顯著相關(guān)外還與潰瘍性Gottron 丘疹/征等皮損顯著相關(guān)[4]。IL-18是巨噬細(xì)胞和Th1型細(xì)胞活化的重要細(xì)胞因子，與微血管病變相關(guān)，參與CADM/D IP的發(fā)生[6]。至于IL-18能否作為COVID-19發(fā)生ARDS的標(biāo)志，由于多種冠狀病毒引起的ARDS未見皮膚損害，受累靶器官不一致，所以有待在COVID-19患者中驗(yàn)證。有報道SARSCoV 患者血清中有大量IL-1β，IL-6，IL-12，IFN-γ，IFN 誘 導(dǎo) 蛋 白（interferon-inducible protein，IP）-10和單核細(xì)胞趨化蛋白（monocyte chemotactic protein，MCP）-1等與急性肺損傷相關(guān)的炎癥因子，MERSCoV 患者血清中還有IL-15和IL-17[7]。COVID-19患者血清中也是以Th1細(xì)胞型細(xì)胞因子為主，不同之處是還有IL-4和IL-10等Th2型細(xì)胞因子。筆者希望能從這些文獻(xiàn)中總結(jié)提煉出最為相關(guān)的數(shù)個細(xì)胞因子與趨化因子用于規(guī)范預(yù)測ARDS是否發(fā)生。

2 生化指標(biāo)

除細(xì)胞因子外，SF、LDH 與AST等臨床生化指標(biāo)是否也可以用于早期判斷COVID-19患者發(fā)生ARDS？它們具有簡便快速的優(yōu)勢。筆者觀察到在CADM/DM 患者SF升高組AIP的發(fā)生率和肺高分辨率CT中磨玻璃樣影及蜂窩狀改變的發(fā)生率均高于SF正常組，SF水平與AIP的急性炎癥和纖維化相關(guān)[8]。SF是急性期蛋白，由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是宿主出現(xiàn)病理性免疫應(yīng)答的產(chǎn)物，在炎癥、自身免疫、感染及惡性腫瘤進(jìn)展期中顯著升高。Gono等[9]報道SF升高的CADM/DM 患者并發(fā)AIP的發(fā)生率高，且SF水平＞1 500μg/L 的患者生存率顯著低于SF水平較低者。SF能預(yù)測ARDS的發(fā)生。目前SF在COVID-19患者中未受到關(guān)注。LDH除了反映包括骨骼肌、呼吸肌、心肌在內(nèi)的橫紋肌發(fā)生病變外，也是機(jī)體出現(xiàn)病理性炎癥的重要指標(biāo)。ARDS患者也均出現(xiàn)高水平的LDH。筆者在2004年以來發(fā)現(xiàn)CADM/DM患者一旦出現(xiàn)LDH水平進(jìn)行性升高，ARDS的發(fā)生就不可避免[10]。研究資料還顯示CADM/DM 患者LDH 的 升 高 還與IL-18和IP-10呈相關(guān)性[5]。有研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV 發(fā)生ARDS的患者血清LDH、AST 和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平顯著升高，LDH 作為獨(dú)立因素與預(yù)后相關(guān)。同樣，H5N1感染死亡患者中LDH水平顯著高于存活者。除此之外，筆者還發(fā)現(xiàn)CADM/DM 患者發(fā)生AIP時AST 顯著升高而丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transarninase，ALT）變化不明顯，且AST 的升高總是伴隨LDH 的升高[10]。因此，筆者認(rèn)為臨床常規(guī)生化檢測項目中的血清SF、LDH、AST與急性肺損傷高度相關(guān)，可以用來預(yù)測COVID-19患者是否發(fā)生ARDS的標(biāo)志。

3 中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值

銀屑病與COVID-19一樣均是系統(tǒng)性炎癥性疾病，雖然前者是慢性復(fù)發(fā)性而后者是急進(jìn)性過程。在臨床上將中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（neutrophil -lymphocyte ratio，NLR）作為評價銀屑病系統(tǒng)性炎癥的指標(biāo)，NLR 不但與銀屑病面積和嚴(yán)重程度評分（psoriasis are n everit ndex，PASI）呈 正 相 關(guān)，也在并發(fā)關(guān)節(jié)、心血管疾病時NLR 比值更高。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重感染或全身炎癥時，NLR 會伴隨疾病進(jìn)展或緩解、嚴(yán)重程度而變化。高NLR 與ARDS患者的危重程度和不良預(yù)后相關(guān)。NLR 的變化反映了天然免疫介導(dǎo)系統(tǒng)性炎癥的嚴(yán)重程度，異常升高的中性粒細(xì)胞和凋亡淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的病理過程被認(rèn)為是AIP的驅(qū)動因素。在收治入院的41例COVID-19患者中，入住ICU 的13例重癥患者中有11例發(fā)生了ARDS，其中性粒細(xì)胞中位數(shù)明顯上升，淋巴細(xì)胞中位數(shù)明顯下降，而非ICU 收治的患者中僅1例發(fā)生了ARDS。因此，用于評價銀屑病系統(tǒng)性炎癥的NLR 可以作為一種簡便、經(jīng)濟(jì)的血清學(xué)指標(biāo)用以評估COVID-19患者發(fā)生ARDS的風(fēng)險。

總之，筆者認(rèn)為IL-6、IL-18與其他部分Th1型細(xì)胞因子，血清高水平的SF、LDH、AST、NLR均可作為預(yù)測ARDS是否發(fā)生的標(biāo)志，尤其是SF、LDH數(shù)天內(nèi)進(jìn)行性呈倍數(shù)升高更有意義。COVID-19與CADM/DM 患者發(fā)生ARDS的病理機(jī)制非常相似，由于宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生過強(qiáng)的病理性免疫應(yīng)答，引起急性肺損傷，并可能導(dǎo)致心臟等多器官衰竭。GC不但可以作用于所有參與病理性免疫應(yīng)答與引起炎癥的免疫活性細(xì)胞及其產(chǎn)生的炎癥遞質(zhì)，減輕并修復(fù)組織損傷，還可以抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，減少新的炎癥遞質(zhì)的產(chǎn)生，這是其它藥物不能替代的。綜合患者的臨床癥狀、影像學(xué)以及上述預(yù)測標(biāo)志，盡早適量使用GC將有助于避免ARDS的發(fā)生和改善預(yù)后。