王會(huì)宜 康小紅

[摘要] 奧希替尼是第三代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）。目前被批準(zhǔn)用于EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療及第一代EGFR-TKIs治療進(jìn)展后伴有T790M突變NSCLC的二線治療。臨床研究顯示，奧希替尼能夠明顯改善NSCLC患者的無進(jìn)展生存期（PFS），但同時(shí)也帶來了嚴(yán)重的耐藥問題。近年來研究發(fā)現(xiàn)，一線應(yīng)用奧希替尼的耐藥機(jī)制主要有依賴EGFR通路、旁路信號(hào)通路的激活;二線及二線后應(yīng)用奧希替尼所產(chǎn)生的耐藥機(jī)制有依賴EGFR通路、旁路信號(hào)通路的激活，細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化。不同的用藥時(shí)間產(chǎn)生的耐藥機(jī)制有所不同。本文將從臨床用藥時(shí)間角度對(duì)奧希替尼耐藥機(jī)制及治療策略進(jìn)行綜述，以期為防治或延緩?qiáng)W希替尼耐藥提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌;奧希替尼;耐藥

[中圖分類號(hào)] R73? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）10（a）-0032-04

Research progress on the drug resistance mechanism of Osimertinib in patients with non-small cell lung cancer

WANG Huiyi? ?KANG Xiaohong

Department of Oncology， the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College， He′nan Province， Xinxiang? ?453100， China

[Abstract] Osimertinib is a third-generation epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors （EGFR-TKIs）. It is currently approved for first-line treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） with EGFR mutation and second-line treatment with T790M mutant NSCLC after the first-generation EGFR-TKIs treatment progresses. Clinical studies have shown that Osimertinib can significantly improve the progression-free survival （PFS） of NSCLC patients， but it also brings serious drug resistance problems. In recent years， studies have found that the first-line application of Osimertinib resistance mechanism mainly depends on the activation of EGFR pathway and bypass signaling pathway; the drug resistance mechanism produced by the second-line and second-line application of Osimertinib depends on the activation of the EGFR pathway， the bypass signaling pathway， and the transformation of the cell phenotype. Osimertinib has different drug resistance mechanisms at different times. In order to provide a theoretical basis for the prevention and treatment of Osimertinib resistance， this article will review the different drug resistance mechanisms and treatment strategies of Osimertinib from the perspective of clinical drug use time.

[Key words] Non-small-cell-lung cancer; Osimertinib; Resistance

第三代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）——奧希替尼，用于第一代EGFR-TKIs耐藥后并且攜帶T790M突變的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者。AURA3研究顯示[1]，與鉑類加培美曲塞的化療比較，奧希替尼在一代EGFR-TKIs治療肺腺癌耐藥后且攜帶T790M突變患者的二線治療效果顯著，無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）延長(zhǎng)。臨床研究顯示，與第一代EGFR-TKIs比較，奧希替尼能夠明顯延長(zhǎng)NSCLC患者的PFS[2]。然而，部分患者在應(yīng)用奧希替尼治療后均不可避免地產(chǎn)生了耐藥[3]。不同的用藥時(shí)間所產(chǎn)生的耐藥機(jī)制不同，一線應(yīng)用奧希替尼與二線及二線以后使用產(chǎn)生的耐藥機(jī)制不同。因此，為進(jìn)一步明確二者差別，現(xiàn)就奧希替尼耐藥機(jī)制綜述如下：

1 一線應(yīng)用奧希替尼耐藥機(jī)制

1.1 EGFR二次突變

C797S突變是發(fā)生在EGFR 20號(hào)外顯子797位點(diǎn)一種錯(cuò)義突變，表現(xiàn)為此位點(diǎn)上半胱氨酸被絲氨酸替代。C797S突變是奧希替尼一線治療NSCLC患者過程中常見的耐藥機(jī)制之一。Cho等[4]研究顯示，91例EGFR陽性一線使用奧希替尼耐藥的肺癌患者，其中6例檢測(cè)到了C797S突變（占比7%）。Uchibori等[5]在體外培養(yǎng)了EGFR基因19del和L858R突變的癌細(xì)胞，一線使用奧希替尼，耐藥后檢測(cè)到C797S突變。此后，進(jìn)行了細(xì)胞活力測(cè)定，發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞仍對(duì)第一代EGFR-TKIs有較高的敏感性。上述研究顯示，C797S突變是第三代EGFR-TKI耐藥的機(jī)制并且能通過第一代EGFR-TKIs克服。研究還發(fā)現(xiàn)奧希替尼和吉非替尼的聯(lián)合應(yīng)用并沒有產(chǎn)生因EGFR二次突變而導(dǎo)致的耐藥問題。以上顯示，兩藥的聯(lián)合可能是將來一線治療肺腺癌的潛在選擇。臨床研究顯示[6]，在奧希替尼一線治療產(chǎn)生耐藥的患者中，并沒有檢測(cè)到T790M突變，T790M與C797S突變沒有同時(shí)出現(xiàn)，此時(shí)腫瘤細(xì)胞對(duì)第一代和第二代EGFR-TKIs具有敏感性。

1.2 旁路信號(hào)通路的激活

MET是一種肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，與細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)關(guān)系密切。MET擴(kuò)增作為重要的旁路激活途徑，參與第一代及第三代EGFR-TKIs的耐藥。Minari等[7]報(bào)道了在FLAURA研究中接受奧希替尼治療的患者，疾病進(jìn)展后組織再活檢首次顯示并發(fā)現(xiàn)BRAFV600E突變和MET擴(kuò)增表現(xiàn)為一線奧希替尼獲得性耐藥機(jī)制。此后，他們進(jìn)一步對(duì)BRAFV600E和MET克隆DNA的EGFR進(jìn)行了分析，顯示兩者均具有共同的腫瘤起源，支持獲得性耐藥機(jī)制的異質(zhì)性。

此外，其他信號(hào)通路的激活，如：HER2基因擴(kuò)增、PIK3CA突變、KRAS突變等也已被發(fā)現(xiàn)與一線使用奧希替尼耐藥相關(guān)，但還需更多的研究來證實(shí)。

2 二線及二線以后應(yīng)用奧希替尼的耐藥機(jī)制

2.1 依賴EGFR通路

2.1.1 C797S突變? C797S突變是EGFR 20號(hào)外顯子797位點(diǎn)上發(fā)生的一種錯(cuò)義突變，ATP結(jié)合位點(diǎn)的797位密碼子上的半胱氨酸被絲氨酸取代，導(dǎo)致奧希替尼和EGFR之間的共價(jià)鍵丟失，耐藥現(xiàn)象由此而產(chǎn)生。相關(guān)研究[8-9]分別利用新一代測(cè)序技術(shù)對(duì)41例和15例奧希替尼耐藥NSCLC患者的血漿游離DNA進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果顯示其中9例和6例患者都出現(xiàn)了C797S突變。同樣，Piotrowska等[10]也利用測(cè)序技術(shù)對(duì)61例C797S突變NSCLC奧希替尼耐藥患者的血漿DNA進(jìn)行了檢測(cè)。其中，82%患者C797S與T790M基因位于同一染色體上呈順式排列;10%患者呈現(xiàn)反式排列，兩個(gè)基因在不同的染色體上;單獨(dú)的C797S突變占6%。不同突變形式所對(duì)應(yīng)的治療方案不同。EGFR-TKIs單藥或者聯(lián)合用藥對(duì)順式突變療效差。C797S與T790M基因呈反式排列的患者可以采用第一代和第三代EGFR-TKIs聯(lián)合治療。C797S單獨(dú)突變的患者可以再次應(yīng)用一代EGFR-TKIs[6，11-12]。

2.1.2 T790M狀態(tài)缺失? T790M是第一代和第二代EGFR-TKIs治療NSCLC患者后出現(xiàn)的第一個(gè)獲得性耐藥基因，也是占比最高和最重要的耐藥基因。相關(guān)研究[9，13]發(fā)現(xiàn)，T790M突變NSCLC患者接受奧希替尼非一線治療耐藥后，出現(xiàn)T790M缺失現(xiàn)象。Lin等[14]認(rèn)為T790M的缺失與患者接受奧希替尼治療后，血漿中持續(xù)存在EGFR激活突變密切相關(guān)。奧希替尼治療NSCLC患者的效果與T790M突變負(fù)荷的大小關(guān)系密切，突變負(fù)荷與治療效果呈正相關(guān)。在T790M 缺失的患者中，奧希替尼的臨床療效較差。

2.2 替代旁路信號(hào)通路的激活

2.2.1 MET/HER2擴(kuò)增? MET與HER2擴(kuò)增是奧希替尼耐藥的另外一種機(jī)制，并且獨(dú)立于EGFR通路。Planchard等[15]根據(jù)臨床試驗(yàn)研究，首次報(bào)道了奧希替尼治療NSCLC患者M(jìn)ET與HER2擴(kuò)增獲得性耐藥機(jī)制。Ou等[16]報(bào)道了1例73歲從不吸煙且患有Ⅳ期肺腺癌的亞洲女性，基因檢測(cè)外顯子19缺失，在一代TKI耐藥后更換奧希替尼，應(yīng)用9個(gè)月后產(chǎn)生耐藥，組織活檢顯示高水平的MET擴(kuò)增，之后給予了MET抑制劑克唑替尼250 mg治療，2周后呼吸困難癥狀明顯減輕，30 d后重復(fù)CT掃描顯示右肺腫塊大小穩(wěn)定。通過比較奧希替尼治療耐藥前后，NSCLC患者基因組織特征差異，證明了MET擴(kuò)增可以促使腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)，是一種驅(qū)動(dòng)因素。克唑替尼作為一種抑制MET的藥物，單藥或者與三代EGFR-TKIs聯(lián)合起到抑制耐藥腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。La等[17]評(píng)估了奧希替尼對(duì)PC-9細(xì)胞中HER2表達(dá)水平的影響，結(jié)果顯示，HER2高表達(dá)降低了腫瘤細(xì)胞對(duì)奧希替尼的敏感性。曲妥珠單抗是用于HER2高表達(dá)的癌癥患者。體外研究發(fā)現(xiàn)，在奧希替尼耐藥的細(xì)胞株中HER2高表達(dá)，T-DM1是曲妥珠單抗的藥物偶聯(lián)物，可以延緩或克服由HER2高表達(dá)所導(dǎo)致的奧希替尼的耐藥問題。與此同時(shí)，Ortiz-Cuaran等[18]在奧希替尼治療NSCLC耐藥患者的腫瘤組織檢測(cè)中，也發(fā)現(xiàn)了MET與HER2擴(kuò)增的高表達(dá)。

2.2.2 PIK3CA基因突變? PIK3CA是一種肺腺癌的致癌驅(qū)動(dòng)因子，主要作用機(jī)制是通過PI3K/AKT/mTOR通路。相關(guān)研究[19-20]分別報(bào)道了奧希替尼治療NSCLC患者后出現(xiàn)的PIK3CA E545K獲得性耐藥突變。E545K耐藥突變是PIK3CA基因突變類型中的一種。此類突變類型在奧希替尼及其他第三代EGFR-TKIs耐藥患者中均有所表達(dá)[21]。Dong等[22]發(fā)現(xiàn)了一種新型PI3K抑制劑——益康唑，單藥或聯(lián)合順鉑用于肺癌治療。

2.2.3 RAS-MAPK激活? RAS蛋白家族包括 K-RAS、H-RAS、N-RAS。RAS基因突變引起腫瘤細(xì)胞不可控的生長(zhǎng)繁殖。Ortiz-Cuaran等[18]研究發(fā)現(xiàn)在奧希替尼耐藥患者血液中檢測(cè)到KRAS G12S突變。Eberlein等[23]認(rèn)為K-RAS與N-RAS突變與奧希替尼耐藥密切相關(guān)。EGFR/RAS/RAF信號(hào)通路中BRAF與細(xì)胞惡變、生長(zhǎng)分化及凋亡過程密切相關(guān)。BRAF突變使腫瘤細(xì)胞有絲分裂能力增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致惡化。有研究[24-25]報(bào)道了奧希替尼治療NSCLC患者后出現(xiàn)的BRAF耐藥突變類型。Ho等[24]觀察了1例42歲肺腺癌不吸煙男性患者，先后分別使用培美曲塞+順鉑、吉非替尼、厄洛替尼、吉西他濱治療方案。耐藥后檢測(cè)到T790M突變，換用奧希替尼后，13個(gè)月后再次耐藥?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)BRAF V600E、19del及T790M三突變陽性，患者于1個(gè)月后死亡，未有幸用藥。培養(yǎng)患者惡性胸水中的附著細(xì)胞，該細(xì)胞主要依賴于MEK ERK途徑?？的畏悄崾且环N有效的BRAF V600E抑制劑，可抑制該細(xì)胞中的MEK磷酸化，聯(lián)合奧希替尼可增強(qiáng)抑制作用，并有效抑制癌細(xì)胞集落的生長(zhǎng)，效果優(yōu)于單藥。

2.3 組織學(xué)和細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化

2.3.1 小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化? 奧希替尼的另一耐藥機(jī)制是組織學(xué)轉(zhuǎn)化，最常見的是肺腺癌向小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化。Lee等[26]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)EGFR-TKIs耐藥的肺腺癌和小細(xì)胞肺癌具有共同的克隆起源。對(duì)EGFR-TKIs耐藥的小細(xì)胞肺癌早期從完全失活的Rb1和p53的肺腺癌克隆中分化出來。EGFR突變腺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化與Rb1和p53基因失活有關(guān)。Taniguchi等[27]報(bào)道了1例具有EGFR19外顯子缺失和T790M突變的肺腺癌病例，在應(yīng)用奧希替尼耐藥后，再次組織活檢，發(fā)現(xiàn)腺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌。Ham等[28]報(bào)道2例應(yīng)用AZD9291治療后耐藥的肺癌患者，在依托泊苷聯(lián)合卡鉑治療后腫瘤縮小，提示小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化是三代EGFR-TKIs耐藥原因，并且此種耐藥機(jī)制通過依托泊苷聯(lián)合卡鉑化療來克服。因此，組織活檢對(duì)于TKIs耐藥的患者尤為必要，為指導(dǎo)下一步治療提供理論依據(jù)。

2.3.2 上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）? 上皮細(xì)胞向間充質(zhì)表型細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程稱為EMT，在此過程細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力。最早在1例阿法替尼耐藥患者中發(fā)現(xiàn)EMT的存在，被證實(shí)是腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs獲得性耐藥機(jī)制之一，具有較強(qiáng)的侵襲性和遷移性，與不良預(yù)后密切相關(guān)[29]。同樣，在對(duì)第三代EGFR-TKIs耐藥的細(xì)胞系中也觀察到了EMT的現(xiàn)象，并且獨(dú)立于EGFR信號(hào)通路[30]。

3 結(jié)論

綜上所述，一線應(yīng)用奧希替尼與二線及二線以后應(yīng)用奧希替尼所產(chǎn)生的耐藥機(jī)制部分相同，也有不同。相同部分主要體現(xiàn)在有共同的基因突變，如C797S突變，MET基因擴(kuò)增等。不同的部分主要體現(xiàn)于二線奧希替尼耐藥后會(huì)出現(xiàn)有小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化、肺鱗癌轉(zhuǎn)化的可能性。這些變化在一線使用奧希替尼耐藥后并沒有被明確觀察到，且一線使用奧希替尼耐藥機(jī)制中也沒有明顯的T790M突變。比較而言，奧希替尼耐藥機(jī)制多樣而復(fù)雜。因此，出現(xiàn)耐藥時(shí)再次進(jìn)行組織活檢或收集血漿循環(huán)腫瘤DNA顯得尤為重要，只有明確耐藥機(jī)制，耐藥問題才有望被克服。

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（收稿日期：2020-04-17）