肺癌根治術(shù)中淋巴結(jié)清掃方式的研究進(jìn)展

秦政，葛明建

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科，重慶）

0 引言

肺癌現(xiàn)仍為世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中約80%為非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC），手術(shù)是目前唯一可能治愈非小細(xì)胞肺癌的治療方式，一個(gè)影響預(yù)后的重要因素即為淋巴結(jié)是否已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[1]，手術(shù)后將根據(jù)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)組及數(shù)量進(jìn)行病理分期，并針對(duì)性進(jìn)行后續(xù)治療，而為了準(zhǔn)確分期又盡量對(duì)患者減少傷害，淋巴結(jié)的清掃方式的選擇就十分重要。根據(jù)目前歐洲胸外科醫(yī)生學(xué)會(huì)(ESTS)的指南推薦淋巴結(jié)切除術(shù)類型為：(一)選擇淋巴結(jié)活檢（selected lymph node biopsy）；(二)采樣或系統(tǒng)性采樣活檢（sampling or systematic sampling）；(三)系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃（systematic node dissection, SND）；(四)肺葉特異性淋巴結(jié)清掃（lobe-specific systematic node dissection）；和(五)擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃（extended lymph node dissection）[2]。本文現(xiàn)就淋巴結(jié)清掃方式的相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

1 肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式及規(guī)律

在我們的肺內(nèi)，除了肺泡，支氣管，豐富的肺泡毛細(xì)血管等組織結(jié)構(gòu)外，還在臟層胸膜下、肺間質(zhì)內(nèi)分布著成簇的淋巴結(jié)，各個(gè)淋巴結(jié)之間的連系著密集的淋巴管，這本來為人體防線的淋巴系統(tǒng)，卻也是肺癌的最主要的轉(zhuǎn)移途徑[3]。自1968 年國際抗癌聯(lián)盟（International Union Against Cancer，UICC）頒布第一版肺癌TNM分期以來，隨著對(duì)解剖結(jié)構(gòu)的深入認(rèn)識(shí)，在最新的淋巴結(jié)解剖中，人體的肺淋巴結(jié)大致被分為了：（1）鎖骨上區(qū)淋巴結(jié);（2）上縱隔區(qū)淋巴結(jié)（2、3、4 組淋巴結(jié)）；（3）主動(dòng)脈旁區(qū)淋巴結(jié)（5、6 組淋巴結(jié)）；（4）下縱隔區(qū)淋巴結(jié)（7、8、9 組淋巴結(jié)）；（5）N1 淋巴結(jié)（10-14組淋巴結(jié)）。而在臨床工作中，我們通常以氣管分叉為界，將縱隔淋巴結(jié)簡單分為上、下縱隔區(qū)兩部分[4]，以方便研究肺NSCLC 的轉(zhuǎn)移規(guī)律，就目前已研究發(fā)現(xiàn)的肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律[5-7]，大致按照肺內(nèi)淋巴結(jié)→肺門淋巴結(jié)→縱隔淋巴結(jié)的順序發(fā)生轉(zhuǎn)移，而研究表明位于上葉的腫瘤更容易轉(zhuǎn)移至上縱隔區(qū)的淋巴結(jié)，位于下葉腫瘤更多地轉(zhuǎn)移下縱隔淋巴結(jié)，中葉的腫瘤稍微特殊一點(diǎn)，主要轉(zhuǎn)移至右肺內(nèi)、葉間、肺門、2、4、7 組淋巴結(jié)。此外，尚有部分跳躍式轉(zhuǎn)移的案例，即肺癌轉(zhuǎn)移跳越過N1 組淋巴結(jié)直接轉(zhuǎn)移至N2 組淋巴結(jié)，而跳躍轉(zhuǎn)移出現(xiàn)于下葉肺癌的情況較多。

2 肺癌根治術(shù)中淋巴結(jié)清掃方式的研究及進(jìn)展

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是肺癌最主要的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散途徑，為了追求較好的預(yù)后，NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式不僅需要切除腫瘤所在肺葉，還要同時(shí)切除肺癌轉(zhuǎn)移可能性較高的縱隔淋巴結(jié)，肺組織切除+淋巴結(jié)切除術(shù)共同組成了肺癌根治術(shù)，手術(shù)醫(yī)生術(shù)前將根據(jù)腫瘤的大小、位置，決定肺組織切除的方式，同樣也需要選擇淋巴結(jié)的清掃方式。以往受限于檢查技術(shù)，肺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)往往偏晚期，淋巴結(jié)已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，需要盡量多地切除淋巴結(jié)方能降低術(shù)后復(fù)發(fā)幾率，現(xiàn)在隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，低劑量胸部CT 的逐漸普及，肺癌能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，越早期的肺癌，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移可能也就越小，那么為了在保證手術(shù)根治的同時(shí)又減少對(duì)病人的創(chuàng)傷，淋巴結(jié)清掃方式的選擇便顯得尤為重要?，F(xiàn)將各淋巴結(jié)切除方式介紹如下。

2.1 選擇淋巴結(jié)活檢（selected lymph node biopsy）

選擇性淋巴結(jié)活檢多用于無法切除腫瘤的情況下，譬如單獨(dú)給予頸部可疑腫大淋巴結(jié)的活檢，可以幫助明確N 分期[8]。而如果需要活檢的淋巴結(jié)位于縱隔的話，以往需要剖胸探查方能完成的淋巴結(jié)活檢，現(xiàn)已有更低的創(chuàng)傷，更簡便的方法替代，比如縱隔鏡檢查術(shù)，能準(zhǔn)確應(yīng)用于活檢于所有上縱隔淋巴結(jié)以及5 至7 組淋巴結(jié)，并且各類并發(fā)癥的發(fā)生率較低，相關(guān)研究表明其敏感性及特異性分別高達(dá)90%和100%[9]。另外，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)針吸活檢術(shù)可對(duì)縱隔鏡較難抵達(dá)的淋巴結(jié)進(jìn)行活檢，對(duì)于異常淋巴結(jié)其敏感性及特異性可達(dá)90%和97%[10]。支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)針吸活檢術(shù)可對(duì)第1 組、2 組、4 組、7 組以及10 組淋巴結(jié)進(jìn)行多次針吸活檢，其敏感性及特異性與縱膈鏡檢查接近[11]。針吸活檢術(shù)相比縱膈鏡檢查創(chuàng)傷更小，相對(duì)安全，并發(fā)癥出現(xiàn)幾率也更小，而由于針吸采取的標(biāo)本量較少而可能出現(xiàn)假陰性診斷。

2.2 系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃及淋巴結(jié)采樣

此兩種淋巴結(jié)切除方式是現(xiàn)階段肺癌手術(shù)中較為常用的淋巴結(jié)清掃方式，其中，歐洲胸心外科的指南中將系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃（systematic node dissection, SND）的切除標(biāo)準(zhǔn)定義為[12]：要求最少切除6 組淋巴結(jié)，其中葉內(nèi)淋巴結(jié)通常隨著腫瘤所在肺葉的切除被一并切除，左、右肺的非小細(xì)胞肺癌的淋巴結(jié)清掃必須包含肺門、葉間淋巴結(jié)，淋巴結(jié)采樣定義為僅還需至少切除包含隆突下淋巴結(jié)在內(nèi)的3 組縱隔淋巴結(jié)，并要求切除淋巴結(jié)的同時(shí)完整清除其周圍的脂肪組織；淋巴結(jié)采樣則為僅針對(duì)懷疑肺癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)進(jìn)行切除，通常切除的淋巴結(jié)數(shù)目少于SND，也有學(xué)者將肺葉特異性淋巴結(jié)清掃也稱為淋巴結(jié)采樣[13]。如果按照SND 的要求對(duì)相應(yīng)組數(shù)的淋巴結(jié)進(jìn)行采樣，也可稱之為系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣。

在現(xiàn)在的肺癌手術(shù)中，肺葉切除術(shù)加SND 已作為NSCLC 的主流手術(shù)方式，在肺癌治療中廣泛應(yīng)用，但也不乏學(xué)者質(zhì)疑采用該術(shù)式給病人帶來的獲益少于風(fēng)險(xiǎn)。肺癌手術(shù)究竟是否必須要采用SND，系統(tǒng)性采樣能否替代，兩種術(shù)式對(duì)于肺癌患者預(yù)后的影響目前仍存在爭議，部分學(xué)者堅(jiān)持認(rèn)為采用系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣對(duì)患者傷害較小，且顯著減少如乳糜胸、喉返神經(jīng)麻痹等并發(fā)癥的發(fā)生，縮短術(shù)后帶胸引管時(shí)間，降低死亡率等[14]，對(duì)于術(shù)前考慮偏晚期的肺癌患者甚至可以先行系統(tǒng)性采樣，經(jīng)過快速冰凍活檢若明確已產(chǎn)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后，再行SND。主張肺癌根治術(shù)中可直接行SND 的學(xué)者則認(rèn)為，SND 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率,與系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣相比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15]，且在提高分期準(zhǔn)確性，控制局部轉(zhuǎn)移方面優(yōu)勢(shì)更大，尤其是中晚期 NSCLC，因其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性相對(duì)較大，術(shù)中直接行系統(tǒng)性的縱隔淋巴結(jié)清掃，可節(jié)約手術(shù)時(shí)間，并且切除潛在的發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，提高腫瘤分期準(zhǔn)確性。Keller等[16]將373 名Ⅱ期和ⅢA 期（已出現(xiàn)N1，N2 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）的NSCLC 患者，隨機(jī)分為淋巴結(jié)采樣組及SND 組，以研究2 種淋巴結(jié)清掃方式對(duì)患者的生存率的影響，最終的研究結(jié)果表明：就中位生存期來比較，接受SND 的患者為 57.5 個(gè)月，接受淋巴結(jié)采樣的患者的為 29.2 個(gè)月，對(duì)于出現(xiàn)N1 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃組及淋巴結(jié)采樣組分別為66.4 個(gè)月和45.2 個(gè)月；對(duì)于出現(xiàn)N2 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，則分別為38.2 個(gè)月和22.2 個(gè)月；三組數(shù)據(jù)間均存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。吳一龍等[17]也曾研究了532 例患者的淋巴結(jié)清掃方式與其長期生存率的關(guān)系,通過對(duì)患者分別實(shí)施SND 和淋巴結(jié)采樣,追蹤并分析得出的結(jié)論為：對(duì)于Ⅱ期NSCLC患者，接受SND 的患者5 年總體生存率為50.42%，淋巴結(jié)采樣組的患者為34.05%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0284）；對(duì)于ⅢA 期NSCLC 患者，其5 年總體生存率分別為26.98%和6.18%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0243），最終的結(jié)論是相較于淋巴結(jié)采樣，SND可提高患者長期生存率，尤其是可以提高中晚期 NSCLC 患者的長期生存。

2.3 特異性淋巴結(jié)清掃

雖然各種臨床研究均將肺葉+SND 清掃作為肺癌的標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)，但是也有研究者認(rèn)為可以從淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移規(guī)律入手，進(jìn)行特異性淋巴結(jié)清掃，特別是對(duì)于今年越來越多的早期NSCLC。對(duì)肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的探究自上個(gè)世紀(jì)至今從未停止，早在1956年，英國的Nohl 便發(fā)現(xiàn)了肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與肺癌位置有著特異關(guān)系[18]，Okada 等[19]也在1998 年研究發(fā)現(xiàn)上葉腫瘤出現(xiàn)上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率較大，而下葉腫瘤更容易發(fā)生隆突下淋巴結(jié)等下縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此提出，依據(jù)腫瘤所在位置，清掃特定縱隔淋巴結(jié)的特異性淋巴結(jié)清掃方式，并結(jié)合術(shù)中快速冰凍病理活檢，而這特定區(qū)域的縱膈淋巴結(jié)便可代稱為“哨兵淋巴結(jié)”，如果術(shù)中切除“哨兵淋巴結(jié)”后行快速病理活檢提示無癌轉(zhuǎn)移時(shí)，便可終止切除剩余部位的縱隔淋巴結(jié)，“哨兵淋巴結(jié)”如果在快速病理活檢中提示已出現(xiàn)癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，則需進(jìn)一步追加實(shí)施完整的SND。而后在2017 年Adachi 等[20]對(duì)葉特異性淋巴結(jié)清掃具體定義為，除了肺內(nèi)+肺門淋巴結(jié)常隨肺葉一起切除，需要再加上特異的縱隔淋巴結(jié)，如右肺上葉的NSCLC 需清掃同側(cè)第2、4 組淋巴結(jié)，左肺上葉的NSCLC 清掃同側(cè)第 4、5、6 組淋巴結(jié)，下葉肺的NSCLC 則清掃同側(cè)第 7、8、9 組淋巴結(jié)，右肺中葉的NSCLC 無特定的淋巴轉(zhuǎn)移規(guī)律，建議直接行SND?？刹樵兊馁Y料里有多項(xiàng)臨床回顧性對(duì)照研究[21-22]報(bào)道，對(duì)于早期NSCLC，術(shù)中行特異性淋巴結(jié)清掃組，相對(duì)于SND 組，其出血等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低，其5 年生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不過也有研究指向相反的結(jié)果，Maniwa 等[23]在對(duì)比葉特異性淋巴結(jié)清掃與 SND 時(shí) ，受限肯定二者在總體生存率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但葉特異性淋巴結(jié)清掃患者的后期復(fù)發(fā)率高于接受 SND 的患者。Marc Riquet[24]也在2014 年回顧了1779例接受過肺葉切除術(shù)的患者，并根據(jù)腫瘤所在位置分為6 組：右肺上葉組、右肺中葉組、右葉下葉組、左肺上葉固有段組、左肺上葉舌段組，左肺下葉組，記錄每組的 pN 狀態(tài)，以分析腫瘤所在位置與淋巴轉(zhuǎn)移的規(guī)律，最終得出結(jié)論為腫瘤坐在肺葉位置并不能提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況。Bille 等[25]也在2017 的研究中發(fā)現(xiàn)針對(duì)部分I期 的 NSCLC 患者，16%的患者存在葉特異性淋巴結(jié)清掃范圍以外的N2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最后得出結(jié)論是即使是在臨床第一階段的非小細(xì)胞肺癌中，為了能得到更準(zhǔn)確病理分期及更好的預(yù)后，仍建議術(shù)中實(shí)施 SND 而非葉特異性淋巴結(jié)清掃。

綜上，在經(jīng)過各國學(xué)者，多年多種淋巴結(jié)清掃方式的嘗試后，目前最為世界接受的NSCLC 的治療方式是仍然是肺葉切除+SND，但特異性淋巴結(jié)清掃的理念也給人以極大啟示，或許在不遠(yuǎn)的未來，只要能在術(shù)前排除跳躍性轉(zhuǎn)移，術(shù)中冰凍活檢能準(zhǔn)確提示淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移，或許肺葉特異淋巴結(jié)清掃便能替代SND，成為新的主流術(shù)式。

2.4 擴(kuò)大縱隔淋巴結(jié)清掃

擴(kuò)大縱隔淋巴結(jié)清掃（ESND：extended systematic nodal dissection）在肺癌手術(shù)的發(fā)展中時(shí)常被提出，高明的手術(shù)醫(yī)生在大的方面嘗試著將淋巴結(jié)的清掃范圍擴(kuò)大至對(duì)側(cè)或者頸部，也有從小的當(dāng)面著手將縱隔淋巴結(jié)清掃“擴(kuò)大”至清掃淋巴結(jié)及周圍脂肪組織，后者現(xiàn)已納入SND 的清掃標(biāo)準(zhǔn)。在可探究式文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，最早的ESND 手術(shù)方式出現(xiàn)在1990 年，即日本的Hata[26-27]等提出的通過從正中劈開胸骨，聯(lián)合頸部切口行擴(kuò)大縱隔淋巴結(jié)清掃，縱觀歷史，這似乎也是最能徹底地清掃縱隔及頸部淋巴結(jié)的手術(shù)方式，但伴隨的代價(jià)也很大，諸如術(shù)中較大的創(chuàng)傷、較多的出血，以及較高的術(shù)后并發(fā)癥等，而其優(yōu)點(diǎn)僅僅是提升了N 分期的準(zhǔn)確，顯然是不足以推廣開來。Kaseda 等[28-29]于 1996 年嘗試著在電視輔助胸腔鏡手術(shù)中進(jìn)行擴(kuò)大清掃，術(shù)中利用小型牽開器，在切除隆突下淋巴結(jié)后，能將淋巴結(jié)探查范圍擴(kuò)大至對(duì)側(cè)肺門處，并提高了胸腔鏡手術(shù)中的淋巴結(jié)切除的數(shù)量，使之與開胸手術(shù)基本等同。Schirren 等[30]也在針對(duì)袖式肺葉切除手術(shù)時(shí)嘗試將淋巴結(jié)的清掃范圍擴(kuò)大至N3,即在術(shù)側(cè)的縱隔淋巴結(jié)完全清掃的前提下，在右側(cè)手術(shù)時(shí)，同時(shí)切除第2L、4L、10L 組淋巴結(jié)，左側(cè)手術(shù)時(shí)切除范圍為第4R、10R，并在100 位患者中發(fā)現(xiàn)3 例N3 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨著新技術(shù)的發(fā)展，縱隔鏡的應(yīng)用為人們提供了新的手術(shù)思路，Kuzdza[31-33]提出ESND 方式——經(jīng)頸擴(kuò)大性縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)（transcervicalextendedmediastinallymphadenectomy, TEMLA）。 該術(shù)式在頸部行領(lǐng)式切口，利用牽引器抬高胸骨，在直視下可清掃第1 組、2R 組、2L 組、3a 組、4R 組、4L 組淋巴結(jié)，輔助使用電視縱隔鏡后可繼續(xù)探查至第5 組、6 組、7 組淋巴結(jié)及部分第8 組淋巴結(jié)。相較于傳統(tǒng)開胸的方式，TEMLA 能對(duì)大部分縱隔淋巴結(jié)進(jìn)行探查及切除（無法探查至第9 組），且具有創(chuàng)傷較小、術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低等優(yōu)點(diǎn)，而且能保證對(duì)淋巴結(jié)的徹底清掃，但其缺點(diǎn)是，對(duì)于病灶的切除仍需通過開胸手術(shù)或胸腔鏡手術(shù)完成，總體手術(shù)時(shí)間延長，而且目前尚缺乏決定性證據(jù)支持TEMLA 對(duì)NSCLC 的預(yù)后影響優(yōu)于SND。

回顧ESND 研究的歷史，我們發(fā)現(xiàn)ESND 的定義與SND 的范圍相關(guān)，以往的針對(duì)已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，為了獲得更好的預(yù)后而有意地切除更多的淋巴結(jié)，技術(shù)尚不成熟時(shí)提出的ESND，經(jīng)過了技術(shù)沉淀后，現(xiàn)如今已有部分歸類于SND 的范圍內(nèi)，或者說，SND 現(xiàn)如今的定義，正是在一代又一代具有創(chuàng)新精神的研究者不斷進(jìn)行擴(kuò)大的嘗試而完善的，后續(xù)的對(duì)ESND 的研究中或許又會(huì)有新的概念被提出，甚至影響SND 的定義。

3 總結(jié)

現(xiàn)在21 世紀(jì)已走完2 個(gè)十年，經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來的空氣污染，以及人們吸煙等問題使肺癌的發(fā)病率居高不下，淋巴結(jié)的清掃作為肺癌根治手術(shù)的重要一環(huán)，在長久的抗癌史中發(fā)展出具有各種用途和適應(yīng)證的不同方式，但是隨著對(duì)肺癌的進(jìn)一步了解，手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的持續(xù)積累，如今被認(rèn)為主流的淋巴結(jié)清掃方式，也可能更加高效且更加微創(chuàng)的術(shù)式替代。