菊三七致老年藥物性肝損傷2例及文獻復(fù)習(xí)

伊秀麗，何登明

（1山東省泰安市婦幼保健院 成人內(nèi)科，山東 泰安；2解放軍第960醫(yī)院泰安醫(yī)療區(qū)全軍肝病診治中心，山東 泰安）

0 引言

藥物性肝損傷是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷，重者可致肝衰竭[1]。菊三七在名稱上易與三七、景天三七混淆，主要引起以肝竇靜脈閉塞為主的病變[2-4]。現(xiàn)將2例服用菊三七后表現(xiàn)為肝硬化失代償為主的肝損傷報道如下，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。

1 病例報告

病例1：老年男性，80歲，因腹脹3月余，黃疸1月余，昏迷2 d以肝硬化、肝性腦病由外院轉(zhuǎn)入，自服“菊三七”3年半，菊三七為自家種植，服用方法為每日服用1茶匙菊三七粉，溫水送服。有矽肺病史20年，慢性支氣管炎病史10年。查體：皮膚及鞏膜重度黃染，可見肝掌，未見蜘蛛痣，肺部呼吸音粗，雙下肺叩診濁音，腹肌緊張，有壓痛及反跳痛，肝脾未觸及，腹水征（+），撲翼樣震顫未引出。肝功：TBIL 219 μmoL/L、DBIL 103.9 μmoL/L、ALB 39 g/L、ALT 19 U/L、ALP 144 U/L；血氨 70 μmoL/L；PTA 58%；CT 為典型肝硬化表現(xiàn)；乙肝病毒標(biāo)志物、抗HCV均陰性，自身免疫性肝病各項抗體陰性。診斷為藥物性肝損傷（RUCAM 10分，菊三七），肝硬化失代償期，肝性腦病。給予停服菊三七、保肝、抗肝性腦病等治療，病情無好轉(zhuǎn)，肝功能持續(xù)失代償。住院 40 d查 TBIL 526 μmoL/L、ALB 30 g/L、ALT 59 U/L、ALP 226 U/L、PTA 42%。終因肝功能衰竭、肝性腦病等治療無效死亡。

病例2：老年女性，75歲，為病例1的妻子，按同法服用菊三七，在病例1確診為菊三七所致肝損傷后亦停服菊三七。約晚于其夫發(fā)病半年左右出現(xiàn)意識障礙、行為異常等，以肝性腦病入院。查體可見典型定向力障礙，計算力混亂，撲翼樣震顫陽性。肝功能：TBIL 37 μmoL/L、ALB 29 g/L、ALT 22 U/L、GGT 64 U/L、ALP 118 U/L；PTA 80%；血氨20 μmoL/L；腹部超聲示肝臟形態(tài)失常，肝包膜呈鋸齒狀，符合肝硬化；同樣排除了HBV、HCV感染及自身免疫性肝病。最后診斷同病例1，RUCAM 10分。給予保肝、抗肝性腦病等治療。該患者肝性腦病對支鏈氨基酸敏感，院外口服治療即可維持療效。依從性差時肝性腦病反復(fù)發(fā)作，3年來已于我院住院10次。目前肝功能：TBIL 46 μmoL/L、ALB 24 g/L、ALT 15 U/L、ALP 141 U/L；PTA 77.5%。

2 討論

菊三七，來源于菊科菊三七屬菊三七植物的根或全草，《滇南本草》最早記錄了“土三七”這個名稱[5-6]。研究表明，“菊三七”含有生物堿類、酮類、香豆素類、皂苷類及酚酸類等成分?！叭摺笔桥R床上常用五加科植物三七的根，能加強和改善冠狀動脈微循環(huán)，易與菊三七鑒別。在我國，以土三七為別稱的還有景天三七，又名費菜?！熬疤烊摺笔蔷疤炜浦参铮猩飰A、齊敦果酸、谷甾醇、黃酮類及維生素等藥物成分，具有止血止痛、散瘀消腫的作用，但無吡咯烷生物堿肝毒性。

菊三七具有多樣的藥理活性及良好的臨床藥效，如止血、降血糖、抗腫瘤等；如付煜榮等[7]研究發(fā)現(xiàn)土三七對食管癌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)有明顯的破壞作用。另一方面，臨床上有較多引起肝竇阻塞綜合征的報道[8]。多數(shù)肝竇阻塞綜合征在服用菊三七1個月內(nèi)發(fā)病，短者3 d，亦有經(jīng)較長時間后而出現(xiàn)臨床癥狀者，主要表現(xiàn)為急性肝竇阻塞的癥狀，如腹脹、肝區(qū)疼痛、腹水、黃疸、肝大等，重者可致死亡；慢性期患者多以慢性肝功能失代償表現(xiàn)為主，如頑固性腹水、門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥[9]。除常見的菊三七根引起肝損害外，熊愛珍等[10]報道了菊三七葉致肝竇阻塞綜合征1例。

菊三七內(nèi)含有的吡咯烷生物堿成分可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟損傷。菊三七至少含有3種肝毒性吡咯烷生物堿。吡咯烷生物堿的不飽和型可被細(xì)胞色素P450代謝為脫氫吡咯烷生物堿及脫氫裂堿，二者與蛋白質(zhì)、RNA、DNA等大分子物質(zhì)共價結(jié)合，進而影響機體蛋白質(zhì)合成及核酸正常代謝[11]。此外，吡咯烷生物堿會消耗體內(nèi)谷胱甘肽。谷胱甘肽相對缺乏的肝腺泡第三帶的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞往往更易受損，這與吡咯烷生物堿致肝竇阻塞綜合征的臨床及病理表現(xiàn)相符。此外，冀濤[12]在土三七致大鼠的肝竇阻塞綜合征模型中發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達增高，認(rèn)為土三七致大鼠肝竇阻塞綜合征的機制可能與基質(zhì)金屬蛋白酶9降解細(xì)胞外基質(zhì)引起肝竇內(nèi)皮細(xì)胞不連續(xù)有關(guān)。詹美榕等[13]在土三七干預(yù)后大鼠尿液中采用代謝組學(xué)技術(shù)檢測并鑒定出馬尿酸、苯丙氨酸、N-甲基煙酰胺、氧化三甲胺等內(nèi)源性差異代謝物，結(jié)果提示土三七致大鼠肝臟損傷機制可能與苯丙氨酸生物合成和代謝、煙酸、煙酰胺及維生素B2代謝等有關(guān)。

本組2例患者均服用菊三七3年半，所致肝損傷表現(xiàn)并非典型的肝竇阻塞綜合征，而是以肝臟體積縮小為病變基礎(chǔ)，以肝硬化失代償為臨床表現(xiàn)，呈現(xiàn)一種緩慢的進展過程。這種差異可能與多種因素有關(guān)。就服用方式而言，可有水煎、泡酒、直接吞服等。用土三七泡酒，毒性成分更容易溶出，毒性比水煮高出許多倍，本組為直接吞服，可能一定程度上減少了毒性成分的溶出。2例患者的病情特點一輕一重，顯示了菊三七肝損傷程度與多種因素有關(guān)。肝竇阻塞綜合征目前無特效治療手段，主要以預(yù)防為主。本組患者在出現(xiàn)肝功能失代償后主要以對癥治療為主。陸龍會等[14]在小鼠實驗研究中發(fā)現(xiàn)膽寧片組的轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素及膽汁酸均顯著降低，病理上可見中央靜脈內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮出血、肝竇出血及內(nèi)皮纖維化等典型肝竇阻塞綜合征病變均有所緩解；進一步研究發(fā)現(xiàn)其保護作用與抑制TGF-β/p-Smad3信號通路及炎癥信號通路的激活有關(guān)。

菊三七亦是應(yīng)用廣泛的中草藥，且存在普遍的自服行為，除服用方式外，所致肝損害的影響因素還包括使用過量、未經(jīng)配伍及辯證用藥、炮制不當(dāng)、基礎(chǔ)疾病及個體敏感性等。盡管目前尚無P450基因多態(tài)性對菊三七肝損傷影響的相關(guān)研究，肝損害發(fā)生率在服用菊三七人群中所占比例亦無準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，但隨著研究進展，基因多態(tài)性決定的個體敏感性可能是決定服用菊三七后肝損傷的發(fā)生與否以及其損傷類型及程度的關(guān)鍵因素。