胡 悅 宋灝哲 陳佳樹 梁雨婷 趙安琪 王沐榕 李力卓

(1.首都醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院急診專業(yè)，北京 100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院15級長學(xué)制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，北京 100053；3.首都醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院15級長學(xué)制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)(兒科班)，北京 100053； 4.首都醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院16級長學(xué)制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)(兒科班)，北京 100053；5.首都醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院16級長學(xué)制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，北京 100053；6.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院急診科,北京 100053)

進(jìn)展性出血性損傷(progressive hemorrhagic injury，PHI)作為創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)的繼發(fā)損傷往往會加重病情，早期防治對改善臨床預(yù)后有重要意義。凝血功能與PHI的發(fā)生密切相關(guān)，檢測凝血指標(biāo)有利于及時發(fā)現(xiàn)PHI，但各凝血指標(biāo)的臨床預(yù)測價值尚不明確。本文對TBI后PHI與凝血指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行如下綜述。

1 創(chuàng)傷性腦損傷

創(chuàng)傷性腦損傷是臨床較為常見的創(chuàng)傷，多由交通事故、摔倒、暴力事件等原因?qū)е?。分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷，原發(fā)性損傷指外力直接作用導(dǎo)致腦組織的損傷，繼發(fā)性損傷包括一系列病理生理過程[1]如氧化應(yīng)激、水腫形成、血-腦脊液屏障破壞、炎性反應(yīng)、顱內(nèi)血腫形成等對腦組織形成的二次損傷。創(chuàng)傷性腦損傷全球每年發(fā)生5千萬例，中國年均60萬例，占全身各部位損傷的10%～20%，僅次于四肢傷，位居第二位，致死率和致殘率居全身創(chuàng)傷首位，病死率可達(dá)20%～40%，為社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計[2]，摔倒已經(jīng)成為美國55歲以上人群主要的導(dǎo)致顱腦創(chuàng)傷的原因，隨著人口老齡化的發(fā)展，我國也呈現(xiàn)摔倒致老年人創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生率上升的趨勢，此外，有研究[3-5]顯示,老年顱腦創(chuàng)傷患者較非老年顱腦創(chuàng)傷患者更易出現(xiàn)不良預(yù)后，因此關(guān)注老年顱腦創(chuàng)傷患者的發(fā)病對臨床有重要意義。顱腦創(chuàng)傷往往在創(chuàng)傷后即刻或數(shù)小時內(nèi)即出現(xiàn)明顯癥狀，但PHI在受傷早期因癥狀輕微不易發(fā)現(xiàn)，一段時間后才出現(xiàn)明顯表現(xiàn)，這往往導(dǎo)致臨床診斷和治療的延遲，因此，尋找預(yù)測PHI發(fā)生的指標(biāo)對臨床發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險患者并予以密切關(guān)注有重要意義。

2 進(jìn)展性出血性損傷

進(jìn)展性出血性損傷是創(chuàng)傷性腦損傷后重要的繼發(fā)性損傷之一。早在1891年, Bollinger[6]首次根據(jù)腦外傷患者尸檢結(jié)果描述了“繼發(fā)性顱內(nèi)血腫”。1938年Doughty[7]提出了“外傷性遲發(fā)性顱內(nèi)出血”的定義。20世紀(jì)90年代, 隨著電子計算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)技術(shù)的發(fā)展, 有學(xué)者[8]根據(jù)動態(tài)CT掃描結(jié)果觀察到顱內(nèi)出血病灶進(jìn)展的現(xiàn)象并將其納入對PHI的描述中。目前PHI的定義在各研究中沒有統(tǒng)一，但結(jié)合文獻(xiàn)[9-12]可見，較為普遍認(rèn)可的腦創(chuàng)傷后進(jìn)展性出血性損傷定義應(yīng)包含外傷性進(jìn)展性顱內(nèi)血腫和外傷性遲發(fā)性顱內(nèi)血腫兩部分。前者指的是外傷后首次頭顱CT掃描即已存在、再次CT掃描或手術(shù)證實(shí)體積增大的血腫, 出血病灶的大小增加不少于首次CT掃描出血病灶的25%；后者指的是首次CT檢查未發(fā)現(xiàn)、再次檢查出現(xiàn)或血腫清除術(shù)后另一部位又出現(xiàn)的血腫，以上兩者均不包括手術(shù)后手術(shù)部位因止血不徹底造成的再出血。根據(jù)出血的不同位置可將PHI分為硬膜外血腫、硬膜下血腫、腦內(nèi)出血、腦室內(nèi)出血和多發(fā)性血腫，腦挫裂傷或者蛛網(wǎng)膜下腔出血可單獨(dú)發(fā)生或者合并出現(xiàn)。

2.1 發(fā)生率及危害

不同研究[13-14]顯示，腦創(chuàng)傷后進(jìn)展性出血性損傷的發(fā)生率為1.37%～60%，引起巨大差異的主要原因包括各研究對進(jìn)展性出血性損傷的定義不同而導(dǎo)致的患者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的差異，CT檢查的方法及時間差異等。楊明飛等[13]根據(jù)格拉斯哥昏迷評分(Glasgow Coma Scale， GCS)將老年顱腦創(chuàng)傷患者病情嚴(yán)重程度分為輕、中、重度，患者PHI發(fā)生率依次為10.53%、52.94%和38.89%。

進(jìn)展性出血性損傷的特點(diǎn)是隱匿性較強(qiáng)、病情變化快，往往在患者有可察覺的癥狀出現(xiàn)時，病情已經(jīng)進(jìn)展到一定程度，這為臨床及時治療帶來困難，因此往往與不良預(yù)后密切相關(guān)，研究[2]表明PHI患者一年內(nèi)的不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險比非PHI患者高出4～5倍。

2.2 高危因素

目前顱腦創(chuàng)傷后發(fā)生進(jìn)展性出血性損傷的高危因素尚無定論，有多因素分析[11，15]顯示：年齡、受傷到首次CT檢查的時間、初始血腫量大小、兩次CT血腫量差、凝血功能紊亂、低GCS評分、蛛網(wǎng)膜下腔出血等是腦創(chuàng)傷后發(fā)生進(jìn)展性出血性損傷的獨(dú)立危險因素。袁方等[16]研究認(rèn)為D-二聚體升高、血漿凝血酶原時間(prothrombin time，PT)延長、高齡、血小板計數(shù)降低、中線移位、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血/腦挫傷、高血糖是腦外傷后繼發(fā)進(jìn)展性出血的獨(dú)立危險因素，基于這些預(yù)測因素建立的預(yù)測模型可以早期預(yù)測腦外傷后進(jìn)展性出血的發(fā)生。此外，瞳孔反射異常/瞳孔擴(kuò)大、意識障礙、低灌注、男性等也被認(rèn)為是PHI發(fā)生的危險因素[17-18]。

高齡已經(jīng)被普遍證實(shí)是PHI發(fā)生的危險因素，老年患者較中青年患者更易發(fā)生PHI的可能原因如下：①老年生理性腦萎縮使顱骨與腦組織間隙增大, 腦血管硬化脆性增大，順應(yīng)性減低, 外傷后更易引起腦挫裂傷[19]；②老年患者更易合并高血壓、糖尿病, 導(dǎo)致血管損害更易發(fā)生PHI；③老年患者較非老年患者更易出現(xiàn)顱腦創(chuàng)傷后凝血障礙[20]，也更易合并肝臟疾病引起的凝血功能異常，從而促進(jìn)PHI發(fā)生。

2.3 發(fā)生機(jī)制

腦外傷后進(jìn)展性出血性損傷的發(fā)生與多種機(jī)制有關(guān), 包括全身缺氧學(xué)說、血管調(diào)節(jié)失調(diào)學(xué)說、凝血病學(xué)說、保護(hù)性機(jī)制學(xué)說等。主要涉及以下機(jī)制[9，11，18，21]：

(1)外力直接作用：原發(fā)損傷時破裂的微小血管持續(xù)出血，或損傷帶來的動能雖不足以使微小血管立即破裂，但能激活微血管中的機(jī)械敏感分子，引起一系列延遲性微小血管結(jié)構(gòu)破壞的事件發(fā)生。

(2)凝血功能紊亂：多數(shù)研究[14，20，22]顯示，創(chuàng)傷性腦損傷后發(fā)生的凝血功能紊亂與PHI發(fā)生密切相關(guān)，是主要機(jī)制之一。創(chuàng)傷性腦損傷后發(fā)生的凝血功能紊亂主要表現(xiàn)為受損腦組織釋放大量組織因子，血管內(nèi)皮受損及血-腦脊液屏障改變使組織因子入血，啟動外源性凝血，同時激活內(nèi)源性凝血導(dǎo)致早期高凝狀態(tài)，大量血小板激活并可伴有功能障礙，凝血因子消耗，同時激活纖溶系統(tǒng)，當(dāng)凝血因子過度消耗時逐漸轉(zhuǎn)化為繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，此時機(jī)體轉(zhuǎn)變?yōu)槌鲅獌A向，引發(fā)進(jìn)展性出血。

(3)炎性反應(yīng)：通過釋放興奮性毒性物質(zhì)、血液分解產(chǎn)物和清除組織的過度反應(yīng)活化誘導(dǎo)炎性反應(yīng)。

2.4 臨床表現(xiàn)和影像檢查

目前PHI的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和影像檢查，其中影像檢查以動態(tài)CT監(jiān)測為主。

(1)臨床表現(xiàn)：進(jìn)展性出血性損傷可有頭暈、嘔吐、視物模糊等顱壓升高癥狀,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和定位體征,甚至意識障礙，可伴煩躁等精神癥狀，當(dāng)出現(xiàn)以下情況時提示PHI發(fā)生可能，應(yīng)引起警覺：①出現(xiàn)新的神經(jīng)癥狀或原有癥狀加重；②經(jīng)診治好轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)癥狀；③治療無效果或效果不佳，原有癥狀不能控制，仍進(jìn)行性加重。

(2)CT：目前臨床早期發(fā)現(xiàn)PHI的發(fā)生主要依靠動態(tài)CT觀察，其焦點(diǎn)問題在于進(jìn)行CT檢查的時機(jī)，已有多項(xiàng)[23-25]研究是關(guān)于CT檢查的時間、復(fù)查頻率以更有效早期發(fā)現(xiàn)PHI，但目前沒有統(tǒng)一的結(jié)果，雖然研究者觀察到PHI高發(fā)期分別為傷后8～24 h、4～6 h、6～9 h不等，但對一旦出現(xiàn)病情變化即進(jìn)行CT復(fù)查達(dá)成共識，且都認(rèn)為早期進(jìn)行CT檢查和縮短復(fù)查間隔時間會使PHI陽性率更高，第二次CT時間是PHI的保護(hù)性因素。但同時，動態(tài)CT掃描具有放射損傷較大、操作較復(fù)雜、實(shí)行時間及頻率尚無定論等缺點(diǎn)，且鑒于PHI隱匿性強(qiáng)的特點(diǎn)，尤其對于遲發(fā)性顱內(nèi)出血，患者首次CT檢查為陰性結(jié)果時，對預(yù)測PHI的發(fā)生幫助較小。

凝血指標(biāo)與PHI發(fā)生密切相關(guān)，且相較動態(tài)CT監(jiān)測簡單易行，評估其預(yù)測PHI發(fā)生的價值有助于臨床及早識別高風(fēng)險患者，尤其老年患者癥狀表現(xiàn)較輕時，提示臨床醫(yī)生對患者密切觀察并及時進(jìn)行CT復(fù)查，通過CT復(fù)查提高對PHI檢出的陽性率。

3 凝血功能障礙與進(jìn)展性出血性損傷的相關(guān)性

根據(jù)進(jìn)行性出血性損傷的發(fā)生機(jī)制及危險因素，研究者[14-15，26-29]普遍認(rèn)為凝血功能障礙與預(yù)測PHI發(fā)生風(fēng)險有關(guān)，凝血功能障礙的定義標(biāo)準(zhǔn)不一，通常依靠凝血功能參數(shù)，有PT、部分活化凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)、D-二聚體、血小板(platelet，PLT)等，存在的問題有：①各凝血指標(biāo)與PHI的相關(guān)性及風(fēng)險預(yù)測價值尚無定論；②指標(biāo)間的相互作用對指標(biāo)與PHI相關(guān)性的影響也缺乏相關(guān)研究；③各研究中患者的年齡范圍涵蓋1歲至80歲以上，缺乏針對老年人這一特殊人群的相關(guān)研究?，F(xiàn)將各指標(biāo)與進(jìn)展性出血性損傷的相關(guān)性研究現(xiàn)狀分述如下。

(1)PT/INR/APTT:PT反映外源性凝血功能，APTT反映內(nèi)源性凝血功能，三者的延長見于低凝狀態(tài)。有研究者[12]認(rèn)為PT和INR與PHI發(fā)生顯著相關(guān)，其中INR對PHI的發(fā)生預(yù)測價值更高。Yuan 等[30]對關(guān)于PT和APTT的認(rèn)識提出不同意見，認(rèn)為PT和APTT與PHI的發(fā)生不具有相關(guān)性，因此還需進(jìn)一步研究。

(2)D-二聚體：纖維蛋白降解產(chǎn)物，是反映纖溶狀態(tài)的指標(biāo)，升高提示纖溶亢進(jìn)。多個研究[31-32]顯示，入院時D-二聚體越高，PHI風(fēng)險越高。王武盛等[4]經(jīng)多因素分析后認(rèn)為D-二聚體對PHI的發(fā)生起促進(jìn)作用，對于輕中度TBI患者，D-二聚體≥6.5 mg/L是發(fā)生PHI的獨(dú)立危險因素，對于此類患者應(yīng)早期復(fù)查, 及時處理, 以縮短住院時間, 降低致殘率及病死率。Karri 等[33]研究重度TBI患者發(fā)現(xiàn)高水平的D-二聚體與PHI密切相關(guān)，且D-二聚體3.04 mg/L 為區(qū)分穩(wěn)定出血與進(jìn)展性出血的臨界值，而Zhang等[31]經(jīng)薈萃分析認(rèn)為，5 mg/L可能是一個較好的預(yù)測PHI的臨界值。

PLT仍是一個有爭議的因素，有學(xué)者[26，30，34]發(fā)現(xiàn)PHI患者血小板計數(shù)明顯低于對照組，低水平的PLT與PHI的高風(fēng)險有關(guān)，但也有文獻(xiàn)[18]顯示，在PHI患者和無PHI患者間初始PLT差異無統(tǒng)計學(xué)意義 。

4 PHI的預(yù)測展望

多個研究[18，34-35]顯示，腦創(chuàng)傷后發(fā)生PHI的患者預(yù)后遠(yuǎn)較未發(fā)生者差，其中，老年人群因更高的PHI風(fēng)險和不良預(yù)后的發(fā)生率具有其特殊性。為了減少盲目的CT掃描，尤其在老年患者癥狀表現(xiàn)輕微、變化不明顯時，可引入凝血指標(biāo)的預(yù)測，提供CT復(fù)查依據(jù)，提高CT陽性率?，F(xiàn)有研究缺乏針對老年顱腦創(chuàng)傷患者的凝血與PHI相關(guān)性的探索，在老年顱腦創(chuàng)傷患者中，各凝血指標(biāo)PHI發(fā)生的預(yù)測臨界值和預(yù)測價值評估沒有相關(guān)結(jié)果，因此臨床需要進(jìn)一步討論，以實(shí)現(xiàn)對老年顱腦創(chuàng)傷患者繼發(fā)PHI的精準(zhǔn)診斷和治療。