翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

伍偉峰

（廣西來賓愛爾眼科醫(yī)院，廣西 來賓）

0 引言

翼狀胬肉為臨床常見眼病，在瞼裂部球結(jié)膜及結(jié)膜下組織有變性、肥厚、增生等情況出現(xiàn)，逐漸發(fā)展到角膜內(nèi)，呈三角形，多是由于外界刺激而導(dǎo)致的慢性炎癥性眼病，有37.46%的發(fā)病率[1]。手術(shù)是治療該疾病的主要手段，但療效有待提升，復(fù)發(fā)率較高。本文通過查閱國(guó)內(nèi)外近年來關(guān)于該病的研究文獻(xiàn)，對(duì)其發(fā)病機(jī)制、治療方法等方面的研究加以匯總，以為該疾病的治療提供一些理論參考。

1 翼狀胬肉的病因

諸多研究證實(shí)翼狀胬肉發(fā)生及發(fā)展和環(huán)境因素的影響關(guān)系密切。環(huán)境中主要的刺激源有紫外線、風(fēng)沙、熱、煙塵、花粉等，病情較輕的患者僅是影響美觀度，嚴(yán)重的會(huì)造成角膜散光，胬肉組織侵襲瞳孔區(qū)域會(huì)對(duì)視力造成嚴(yán)重影響[2]。很多專家學(xué)者在翼狀胬肉組織中檢出了人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)[3,4],并由此認(rèn)為HPV 參與翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展，而結(jié)膜組織中HPV 長(zhǎng)期存在容易導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)[5]。有學(xué)者認(rèn)為，遺傳因素也是導(dǎo)致該疾病發(fā)生的一個(gè)常見原因[6,7]。在進(jìn)行翼狀胬肉病因分析中，認(rèn)為外界刺激、遺傳因素以及營(yíng)養(yǎng)因素、過敏反應(yīng)等均和疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2 翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制

2.1 角膜緣干細(xì)胞學(xué)說

角膜緣干細(xì)胞是角膜基底層的一種成體單能干細(xì)胞，其增殖潛力很高，母干細(xì)胞產(chǎn)生的干細(xì)胞沿著角膜基底膜呈向心性移行，之后進(jìn)行分化成為角膜基底細(xì)胞，這在修復(fù)角膜上皮缺損過程中使角膜樣上皮細(xì)胞的特征得以保留。生理?xiàng)l件正常的情況下，角膜緣干細(xì)胞具有高增殖壓力，從而使結(jié)膜上皮、結(jié)膜血管長(zhǎng)入的趨勢(shì)受到抑制。在有著完整的角膜緣情況下，可以有效阻止結(jié)膜向角膜生長(zhǎng)，但是如果該屏障遭到破壞，角膜干細(xì)胞功能降低、缺失等會(huì)導(dǎo)致喪失角膜上皮細(xì)胞增殖能力，而結(jié)膜成纖維細(xì)胞在增生活躍的狀態(tài)下會(huì)趁虛而入，長(zhǎng)入角膜，從而誘發(fā)炎癥，并有更多的結(jié)膜上皮長(zhǎng)入，形成較多的新生血管，進(jìn)而形成胬肉[8]。臨床實(shí)踐證實(shí)[9]，翼狀胬肉切除術(shù)后聯(lián)合自體角膜緣干細(xì)胞移植，可使術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著下降。

2.2 細(xì)胞增生及凋亡學(xué)說

要想維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，需要依賴細(xì)胞增生和凋亡過程的協(xié)調(diào)。而受到諸多因素，如遺傳因素、外界刺激因素等的影響，可導(dǎo)致基因本身或是表達(dá)發(fā)生改變，進(jìn)而造成細(xì)胞增生過程與凋亡過程的平衡被打破，從而形成翼狀胬肉。從組織病理學(xué)方面來看，該疾病的臨床表現(xiàn)為新生組織不斷增生并侵入角膜，與腫瘤的生長(zhǎng)有相似性特點(diǎn)，手術(shù)切除后容易復(fù)發(fā)。

2.3 免疫學(xué)研究

免疫因素在翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展中也起到作用。Bede 等研究對(duì)比翼狀胬肉組織和正常結(jié)膜組織中CD4、CD8 淋巴細(xì)胞數(shù)量，結(jié)果前者顯著更多，而正常結(jié)膜上皮細(xì)胞無HIA-DR、ICAM-1 表達(dá)，翼狀胬肉上皮細(xì)胞則均有陽性表達(dá)。Nakagami等研究顯示，相比于正常結(jié)膜組織中肥大細(xì)胞數(shù)量，翼狀胬肉組織可達(dá)前者的2 倍。另外，與正常結(jié)膜組織相比，翼狀胬肉組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達(dá)也顯著多于前者，這與炎癥、角膜損傷后新生血管形成有關(guān)，這些因素會(huì)對(duì)VEGF 的表達(dá)增多起到促進(jìn)作用。

2.4 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)與翼狀胬肉

MMPs 是一組含鋅的中性內(nèi)切酶，能夠使細(xì)胞外基質(zhì)降解，參與很多生理病理過程。MMPs 組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)為對(duì)MMPs 進(jìn)行抑制的一種重要因子。MMPs-TIMPs 保持平衡狀態(tài)才能使細(xì)胞外基質(zhì)降解平衡，研究顯示MMPs 的異常表達(dá)和多種眼病的發(fā)生關(guān)系密切。MMPs 會(huì)使細(xì)胞間半橋粒連接發(fā)生溶解，為翼狀胬肉細(xì)胞的移行提供便利條件。這些對(duì)角膜進(jìn)行入侵的翼狀胬肉細(xì)胞以及隨之而來的結(jié)膜上皮細(xì)胞均會(huì)有MMPs表達(dá)，從而將角膜前彈力層溶解，轉(zhuǎn)化的成纖維細(xì)胞使溶解程度進(jìn)一步加深。

3 翼狀胬肉治療

3.1 手術(shù)治療

3.1.1 翼狀胬肉轉(zhuǎn)位埋藏法

從角鞏膜上完整分離出翼狀胬肉頭部，并向上或者向下移動(dòng)到接近穹隆部球結(jié)膜下。臨床上目前已較少采用該術(shù)式。

3.1.2 單純翼狀胬肉切除、鞏膜暴露法

通過翼狀胬肉切除術(shù)，將病變位置的結(jié)膜下組織徹底清除，暴露出受到累及的角膜周邊小范圍鞏膜。蔡其鑒等選擇142 例翼狀胬肉患者，均實(shí)施胬肉切除術(shù)治療，其中28%（40/142）的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，需要再次進(jìn)行手術(shù)。

3.1.3 翼狀胬肉切除聯(lián)合結(jié)膜瓣移植術(shù)

研究證實(shí)該聯(lián)合治療術(shù)能使術(shù)后復(fù)發(fā)的情況減少。Young AL 等對(duì)接受聯(lián)合手術(shù)的67 例患者隨訪1 年，有3%的患者復(fù)發(fā)。術(shù)中通過移植游離或帶蒂球的結(jié)膜，能夠抑制翼狀胬肉組織長(zhǎng)入角膜，從而防止疾病復(fù)發(fā)。

3.1.4 翼狀胬肉切除聯(lián)合羊膜移植

將翼狀胬肉組織完全切除之后，將新鮮或甘油保存的人羊膜移植到暴露的鞏膜部位。夏朝霞等對(duì)56 眼采取該聯(lián)合手術(shù)方法，通過隨訪，發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后復(fù)發(fā)率為1.1%，證實(shí)了該聯(lián)合術(shù)式可以有效地防止翼狀胬肉復(fù)發(fā)，這也是目前使用較多的手術(shù)方式。

3.1.5 翼狀胬肉切除聯(lián)合角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)

該術(shù)式從出現(xiàn)以來，在臨床治療翼狀胬肉患者中的應(yīng)用比較廣泛。馬麗選擇首次發(fā)生翼狀胬肉的患者共40 例，采取該聯(lián)合術(shù)式進(jìn)行治療，并在術(shù)后隨訪8-16 個(gè)月。結(jié)果顯示治愈率達(dá)到了97.5%（39/40），有1 例患者在隨訪期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)，占比為2.5%。該手術(shù)方式便于取材，容易生長(zhǎng)，沒有排斥反應(yīng)，且角膜創(chuàng)面比結(jié)膜面的愈合更早，因此能夠更好地起到屏障作用，有效防止復(fù)發(fā)情況發(fā)生。目前對(duì)該術(shù)式還應(yīng)當(dāng)增加研究樣本，深入研究治療機(jī)制以及療效。

3.1.6 翼狀胬肉切除聯(lián)合板層角鞏膜移植術(shù)

若翼狀胬肉患者為疾病復(fù)發(fā)或是程度嚴(yán)重，其存在廣泛的瘢痕，有較大范圍角膜面積受到侵襲，可以通過該術(shù)式進(jìn)行治療。在顯微鏡下將病變組織廣泛切除，或做角鞏膜緣板層切除，保證角膜基底部干凈、透明，做好鞏膜創(chuàng)面的止血工作，另外用異體角鞏膜板層片將切除病灶的部位實(shí)施覆蓋，使用顯微縫線將其縫合好。

3.1.7 其他手術(shù)

除此之外，也有一些正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究的新方法。Forbes 等的研究表明，口腔黏膜薄片移植聯(lián)合放射線治療在沒有條件進(jìn)行自體結(jié)膜移植的復(fù)發(fā)性翼狀胬肉患者來說，可以起到一定的治療效果。

3.2 藥物治療

3.2.1 非甾體類固醇類藥物治療

局部滴用消炎痛、普拉洛芬等非甾體類固醇類消炎藥，實(shí)施抗炎治療，可以對(duì)前列腺素釋放起到抑制作用，并進(jìn)而對(duì)一些生長(zhǎng)因子產(chǎn)生影響，使翼狀胬肉的生長(zhǎng)受到抑制。但局部滴用該類藥物進(jìn)行翼狀胬肉的治療研究還比較少，前瞻性研究更是缺乏。

3.2.2 抗代謝藥物治療

絲裂霉素C(mitomycin C，MMC)：此種藥物常作為輔助治療用藥用于翼狀胬肉治療中。聶洪榮采用逆行切除聯(lián)合MMC 對(duì)48 例翼狀胬肉患者進(jìn)行治療，治愈率94.6%，復(fù)發(fā)率5.4%。

平陽霉素：楊媛對(duì)28 例(29 眼)復(fù)發(fā)翼狀胬肉患者分次注射稀釋后的平陽霉素，注射次數(shù)根據(jù)患者實(shí)際病情進(jìn)行確定，隨訪時(shí)間平均為2 年，其中顯效、有效、無效（再次復(fù)發(fā)）的分別有16 例、9 例、3 例。

氟尿嘧啶：吳曉玲采用5-氟尿嘧啶輔助治療結(jié)膜瓣轉(zhuǎn)位術(shù)后翼狀胬肉182 例，隨訪1-5 年，有18 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，占10%。

3.2.3 中醫(yī)藥治療

將中醫(yī)藥應(yīng)用在翼狀胬肉治療中的效用還有待更多研究，張躍紅對(duì)41 例實(shí)熱證外障眼病患者通過針刺迎香穴進(jìn)行治療，收效顯著。另有研究認(rèn)為苦參堿在防治翼狀胬肉中有效，但仍需要對(duì)其作用機(jī)制以及效果進(jìn)行深入研究并加以明確。

3.2.4 其他藥物

除上述藥物外，還有對(duì)其他一些抗成纖維細(xì)胞增殖藥物治療翼狀胬肉效果進(jìn)行研究的報(bào)道，認(rèn)為這些藥物也有一定效用，但仍需加強(qiáng)進(jìn)一步研究。日本學(xué)者Isaji 等研究發(fā)現(xiàn)，曲尼司特能夠使在翼狀胬肉中分離出的成纖維細(xì)胞的增殖受到抑制，并具有抗趨化作用。Krial 等研究發(fā)現(xiàn)TNP-470(夫馬菌素醇)能夠顯著抑制體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞。

3.3 物理治療

3.3.1 放射治療

研究顯示，電離輻射可以使細(xì)胞的遺傳特性受到破壞，使細(xì)胞分化能力降低，從而起到對(duì)成纖維細(xì)胞增殖和血管形成進(jìn)行抑制的功用。因此，翼狀胬肉手術(shù)后實(shí)施B 射線照射也能夠有效防止疾病復(fù)發(fā)。但是對(duì)放射線的使用時(shí)間、劑量、部位等都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行科學(xué)合理的控制，如果使用不當(dāng)，會(huì)增加其他損害。

3.3.2 激光治療

通過激光的熱效應(yīng)，中斷翼狀胬肉的供養(yǎng)血管，通過灼燒效應(yīng)，使翼狀胬肉組織內(nèi)血管封閉，減少組織供血，從而阻止其生長(zhǎng)，并逐漸萎縮。

3.3.3 其他輔助治療方法

常用的有光凝法、冷凍法、術(shù)前及術(shù)后輔助用糖皮質(zhì)激素等。另有文獻(xiàn)報(bào)道，在初發(fā)的翼狀胬肉治療中，準(zhǔn)分子激光有著顯著的治療效果，其能夠精準(zhǔn)切割病變區(qū)的角鞏膜緣組織，使其表面光滑而利于切割區(qū)的重新上皮化。

4 討論

目前治療翼狀胬肉的方法較多，但如何降低復(fù)發(fā)率仍然是臨床研究的重點(diǎn)，其中翼狀胬肉切除聯(lián)合角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)、翼狀胬肉切除羊膜移植術(shù)具有更少的疾病復(fù)發(fā)率，得到了臨床廣泛應(yīng)用，具有推廣價(jià)值。但仍然存在術(shù)后復(fù)發(fā)的情況，且不同治療方法所帶來的效果有很大差別[10,11]。為使患者術(shù)后復(fù)發(fā)率降低，需要加強(qiáng)對(duì)可能引起復(fù)發(fā)的因素的分析研究，做好預(yù)防，應(yīng)當(dāng)保證通過手術(shù)徹底將翼狀胬肉組織切除，并可以合理使用防止復(fù)發(fā)的藥物。今后還應(yīng)加強(qiáng)研究，找到更有效的治療方法，使胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)率進(jìn)一步下降[12]。