王瑞平，閆朝麗

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科, 內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特）

0 引言

高血壓是臨床上常見的疾病之一，每10 個成人中就有2 人患高血壓，估計目前我國高血壓患者至少有2 億[1]。高血壓分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓，原發(fā)性高血壓病因不明，繼發(fā)性高血壓是指某些確定的疾病和病因引起并可通過祛除病因而治愈或緩解的血壓升高，主要包括腎實質(zhì)性疾病、腎動脈狹窄，原發(fā)性醛固酮增多癥、皮質(zhì)醇增多癥等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病以及阻塞性睡眠呼吸暫停等，約占高血壓患者的10%左右。由腎上腺分泌激素變化引起的高血壓稱為腎上腺性高血壓，主要包括主要包括原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism， PA）、非ACTH 依賴性庫欣綜合征(Cushing’s syndrome， CS)、嗜鉻細胞瘤（Pheochromocytoma）。高血壓可以造成多個系統(tǒng)的損害，如冠心病、腦卒中、高血壓性心臟病、高血壓性腎病等，而腎上腺性高血壓起病兇險，危害更大，據(jù)統(tǒng)計，80%的庫欣病人有高血壓，其40%的死因為高血壓所致心腦血管疾病。因此早期發(fā)現(xiàn)并尋找腎上腺性高血壓的病因?qū)Ω哐獕旱目刂埔饬x重大。

原發(fā)性醛固酮增多癥，簡稱原醛癥，是由腎上腺皮質(zhì)病變引起醛固酮分泌增多，導(dǎo)致潴鈉排鉀、體液容量擴增、腎素-血管緊張素系統(tǒng)受抑制，表現(xiàn)為高血壓和低血鉀的臨床綜合征[2]。PA 的幾種亞型中，以特發(fā)性醛固酮增多癥（IHA）和醛固酮腺瘤（APA）為主，IHA 為雙側(cè)腎上腺病變，約占60%-66%。APA 為單側(cè)腎上腺腺瘤，約占30%-35%[3]。其余的亞型如原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生（約占2%）、家族性醛固酮增多癥、腎上腺皮質(zhì)癌、異位醛固酮增多癥為罕見的類型。患者通常無明顯癥狀，但可能有疲勞，肌肉無力，痙攣，頭痛和心悸等癥狀。既往認為原醛癥發(fā)病率較低，但近來采用血漿醛固酮與腎素活性比值（ARR）進行篩查發(fā)現(xiàn)，原醛在高血壓患者中的比例較高，但其確切患病率因篩查對象不同而有很大差別。近年來，多個原醛癥臨床實踐指南共同提出了原醛癥診斷的“三步法”：篩查、確診、亞型鑒別[4]。（1）篩查：2016 年原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識已推薦將ARR 作為原醛癥首選篩查指標[4]，目前已廣泛用于臨床。（2）確診：目前常用的4 種確診試驗：口服高鈉飲食、氟氫可的松試驗、生理鹽水輸注試驗、卡托普利試驗。（3）亞型鑒別：確診原醛患者均應(yīng)進行影像學(xué)檢查，常用腎上腺薄層計算機斷層攝影術(shù)（CT）掃描，有助于定位分型及鑒別腎上腺皮質(zhì)癌。如選擇手術(shù)治療則需鑒別是單側(cè)或雙側(cè)腎上腺病變，應(yīng)進行選擇性腎上腺靜脈取血（AVS），測定醛固酮水平。AVS 是目前被認為原醛癥定位及分型的“金標準”[5]。PA 的主要治療方法為單側(cè)病變患者予腎上腺切除，雙側(cè)病變患者予醛固酮受體拮抗劑治療。對20 歲以下確診為原醛或有年輕卒中史的患者則應(yīng)做基因檢測以確診或排外糖皮質(zhì)激素可治性醛固酮增多癥。

庫欣綜合征為各種病因造成腎上腺分泌過多糖皮質(zhì)激素（主要為皮質(zhì)醇）所致病癥的總稱[2]，也稱內(nèi)源性庫欣綜合征。內(nèi)源性庫欣綜合征根據(jù)病因可分為促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）依賴性和非依賴性庫欣綜合征兩大類。前者包括垂體ACTH 瘤（庫欣病，CD）或ACTH 細胞增生、分泌ACTH 的垂體外腫瘤（異位ACTH綜合征），庫欣病是最常見的并且占到80%至85%，其中垂體腺瘤占80%至90%，其余10%至20%繼發(fā)于異位ACTH 分泌。在女性中，CD 比異位CS 多10 倍，而女性與男性比例為3：1[6]；后者包括自主分泌皮質(zhì)醇的腎上腺腺瘤、腺癌或大結(jié)節(jié)樣增生，通常為良性，孤立性。而長期應(yīng)用外源性糖皮質(zhì)激素或飲用大量酒糟飲料引起的類庫欣綜合癥的表現(xiàn)，稱為外源性、藥源性或類庫欣綜合癥。大多數(shù)國家每年每百萬人口發(fā)病率為2-3 例[7]，歐洲數(shù)據(jù)顯示庫欣綜合征男女發(fā)病比例約為1：3，國內(nèi)尚缺乏大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)[8]。庫欣綜合征的特征包括向心性肥胖，圓臉，水牛背，色素沉著，肌無力，高血壓，痤瘡，多毛癥，月經(jīng)不調(diào)，糖尿病，骨質(zhì)疏松癥，免疫抑制，性腺功能障礙和情緒變化等癥狀。CS 的臨床表現(xiàn)與患者的年齡以及皮質(zhì)醇升高的持續(xù)時間和程度有關(guān)。庫欣綜合征的診斷分為兩步：（1）定性：是否存在皮質(zhì)醇分泌增多，內(nèi)分泌學(xué)會的臨床實踐指南建議使用三種不同篩查試驗中的至少兩種：24 h 尿游離皮質(zhì)醇測定（至少測定2 次）、午夜唾液皮質(zhì)醇測定（至少測定2 次）、血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律檢測（測定8：00、16：00 和午夜0：00 的血清皮質(zhì)醇水平）[8]。當初步檢查結(jié)果異常時，則應(yīng)進行1 mg 過夜地塞米松抑制試驗（DST）或經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗（2 mg/d×48 h）來確診庫欣綜合征，1 mg 過夜地塞米松抑制試驗（DST），第1 天早晨8 點取血(對照)后，第2 日0：00 口服地塞米松1mg，早晨8 點再次取血( 服藥后)，測定血清皮質(zhì)醇水平，指南推薦將服藥后8 點的血清皮質(zhì)醇水平正常切點值定為1.8ug/dl(50 nmol/L)，其敏感性＞95%、特異性約80%。經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗，口服地塞米松0.5mg，每6 小時1 次，連服2 天，服藥前和服藥第2 天分別留24 h 尿測定尿游離皮質(zhì)醇或尿17-羥類固醇，或比較服藥前后血清皮質(zhì)醇水平，正常人口服地塞米松第2 天，24h UFC＜27 nmol/24 h(10ug/24 h)，或尿17-羥類固醇＜6.9 umol/24 h(2.5mg/24 h)；血清皮質(zhì)醇＜1.8 ug/dl(50nmol/L)。篩查試驗可以反映庫欣綜合征的不同生理異常，如日間皮質(zhì)醇產(chǎn)生增多，睡前唾液或血清皮質(zhì)醇最低點消失，以及對糖皮質(zhì)激素負反饋反應(yīng)受損。其他試驗如尿17-酮類固醇、隨機血皮質(zhì)醇水平、胰島素耐量試驗診斷準確性較低。然而，有些藥物可以減少地塞米松的吸收或增加地塞米松代謝產(chǎn)生假陽性結(jié)果，如苯妥英，卡馬西平，吡格列酮，利福平或苯巴比妥，相反，肝酶抑制劑（西咪替丁，環(huán)丙沙星，氟西汀或伊曲康唑）則易出現(xiàn)假陰性結(jié)果。（2）定位：確定皮質(zhì)醇分泌為ACTH 依賴性或ACTH 非依賴性。當庫欣綜合征定性診斷明確后，則需進行庫欣綜合征定位診斷或病因診斷，包括血漿促腎上腺皮質(zhì)激素濃度（adrenocoticotropin，ACTH）測定、大劑量地塞米松抑制試驗、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）興奮試驗、去氨加壓素（DDAVP）興奮試驗。（1）血漿促腎上腺皮質(zhì)激素濃度（adrenocoticotropin，ACTH）測定，上午8 點的ACTH 低于10 pg/mL（或2 pmoL/L）時則提示為ACTH 非依賴性庫欣綜合征，如ACTH 高于20 pg/mL（4 pmoL/L）則提示為ACTH 依賴性庫欣綜合征。（2）大劑量地塞米松抑制試驗，這是目前臨床上最常用的方法，庫欣病患者在服藥第二日尿游離皮質(zhì)醇（或17- 羥皮質(zhì)類固醇）水平大多被抑制到對照日的50%以下；而腎上腺腺瘤或腺癌患者一般不能被抑制到50%以下；異位ACTH 綜合征患者大多不被抑制，但某些支氣管類癌患者例外[9]。CRH 興奮試驗陽性（ACTH 和皮質(zhì)醇升高）提示為庫欣病，而腎上腺性庫欣綜合征患者通常對CRH 無反應(yīng)，ACTH 和皮質(zhì)醇水平不升高。去氨加壓素（DDAVP）興奮試驗為CRH 興奮試驗的替代試驗，后兩種試驗在臨床上應(yīng)用相對較少。需要注意的是，在進行生化檢查前，應(yīng)詳細了解有無糖皮質(zhì)激素服用史，以排除外源性庫欣綜合征。對于ACTH 值正常或升高的患者應(yīng)進行垂體增強MRI 或垂體動態(tài)增強MRI、雙側(cè)巖下竇插管取血（bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPS）。腎上腺影像學(xué)檢查包括B 超、CT、MRI 檢查，以識別具有鄰近和對側(cè)萎縮的單側(cè)腫塊或雙側(cè)疾病，對診斷ACTH非依賴性庫欣綜合征患者有很重要的意義。庫欣綜合征的治療目標是消除庫欣綜合征的癥狀和體征，并治療與皮質(zhì)醇增多癥相關(guān)的并發(fā)癥，ACTH 依賴性皮質(zhì)醇增多癥以經(jīng)蝶竇微腺瘤切除術(shù)（TSS）為首選治療方法，手術(shù)失敗或不能手術(shù)者應(yīng)進行放射治療或雙側(cè)腎上腺次全切除術(shù)。腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者建議由經(jīng)驗豐富的腎上腺外科醫(yī)生對所有良性單側(cè)疾病行單側(cè)切除術(shù)，腎上腺皮質(zhì)腺癌手術(shù)療效不佳，放射治療及化學(xué)治療無效，內(nèi)科治療首選米托坦[10]。

以下兩種臨床上較為少見的庫欣綜合征：（1）不依賴ACTH的腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生（AIMAH）：在庫欣綜合征中的比例不到1%，為非ACTH 依賴性庫欣綜合征中的一種罕見類型，最早由Kirschner 等于1964 年報道，其病因可能涉及相關(guān)基因的突變、腎上腺皮質(zhì)內(nèi)激素及細胞因子受體的異常表達有關(guān)[11]。目前已有研究認為AIMAH 可能與抑癌基因menin[12]、ACTH 受體a 亞單位(GSα 基因)突變[13]、染色體17q22-24 等位基因缺失[14]有關(guān)。（2）亞臨床庫欣綜合征(subclinical cushing’S syndrome，SCS)：1973年Beierwaltes 等首次提出了亞臨床庫欣綜合征的概念，指出它是一種存在長期輕度內(nèi)源性皮質(zhì)醇分泌增多，而無典型的庫欣綜合征臨床表現(xiàn)的綜合征[15]。其患病率在成年人群中為0.2%～2.0%，主要檢出于腎上腺意外瘤的患者中[16]。有些患者不合并高血壓，只有肥胖、糖尿病、血脂異常等不典型代謝綜合征的癥狀，臨床誤診率較高。

嗜鉻細胞瘤是由起源于腎上腺髓質(zhì)、交感神經(jīng)節(jié)或其他部位的嗜鉻組織，持續(xù)或間斷釋放大量兒茶酚胺，引起持續(xù)性或陣發(fā)性高血壓[2]。典型的臨床表現(xiàn)為頭痛、心悸、大汗。嗜鉻細胞瘤為罕見病，約占繼發(fā)性高血壓病因的0.1～0.6%[17]，男女發(fā)病率無明顯差異。持續(xù)性高血壓型病人尿兒茶酚胺(NE、E，、DA) 及其代謝產(chǎn)物香草基杏仁酸(VMA）、甲氧基腎上腺素（MN）、甲氧基去甲腎上腺素（NMN)均升高，陣發(fā)性者平時兒茶酚胺可不明顯升高，發(fā)作后才高于正常。在應(yīng)用α 受體拮抗藥控制高血壓后進行B 超、CT、MRI、病理等相關(guān)檢查。

隨著醫(yī)療水平的提高，腎上腺性高血壓的診斷率不斷提高，對于高血壓發(fā)病年齡早、頑固性高血壓、較早出現(xiàn)靶器官損害及有高血壓家族史的患者應(yīng)考慮到腎上腺性高血壓的可能，早期治療原發(fā)病，使血壓得到更好的控制，有效延緩并發(fā)癥的出現(xiàn)，進而提高患者的生活質(zhì)量。