蛋白酶體抑制劑在復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤中的研究進(jìn)展

王 璐綜述 崔 森 冀林華審校

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，多發(fā)于老年，其主要臨床表現(xiàn)包括血鈣增高、腎功能不全、貧血、骨病和相應(yīng)靶器官損害，如淀粉樣變性。蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors，PIs)的出現(xiàn)使MM的治療出現(xiàn)巨大改變。蛋白酶體廣泛分布于真核細(xì)胞胞質(zhì)和胞核中具有多種催化功能的蛋白酶復(fù)合物，參與蛋白的降解，泛素蛋白酶體降解途徑對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，并參與如細(xì)胞凋亡、細(xì)胞存活、細(xì)胞周期進(jìn)展、DNA修復(fù)和抗原呈遞等過程[1]。PIs可以通過多種途徑來阻止腫瘤的生長、播散和血管生成，為腫瘤治療提供一種新方法。

1 第一代蛋白酶體抑制劑

硼替佐米(Bortezomib)是一種合成的二肽硼酸鹽，可逆地和選擇性地抑制胰凝乳蛋白酶的酶促作用。此外，硼替佐米通過抑制IkB激酶轉(zhuǎn)錄因子NF-kB阻斷了因子的轉(zhuǎn)錄，其血管的生成并阻止?jié){細(xì)胞黏附到骨髓間質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。另一個(gè)途徑是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中免疫球蛋白的錯(cuò)誤折疊和去折疊，導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)和不平衡促凋亡[2]。

硼替佐米治療復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤(relapse and refractory multiple myeloma，RRMM)療效最初在SUMMIT試驗(yàn)中得到證實(shí)，其招募了193名患有RRMM的患者，該研究數(shù)據(jù)證明在標(biāo)準(zhǔn)方案中使用硼替佐米靜脈注射1.3 mg/m2，2次/周，共2周，21天為1個(gè)周期，最多治療8個(gè)周期，為RRMM患者帶來長期效益[3]。APEX試驗(yàn)中也證實(shí)了Bortezomib的療效，在APEX試驗(yàn)中，對(duì)202名RRMM患者研究顯示，Bortezomib與高劑量地塞米松相比，有更高的客觀緩解率(ORR)，更長的疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)(6.2個(gè)月和3.5個(gè)月，P<0.001)和更好的1年總生存期(OS)(80%和66%，P=0.003)。在APEX Ⅲ期試驗(yàn)中證實(shí)Bortezomib可以克服不利的細(xì)胞遺傳學(xué)異常相關(guān)的不良預(yù)后，如del[4]和t[5-6]，與地塞米松合用可提高ORR(≥66%)、TTP(9.5個(gè)月)以及對(duì)治療的耐受性。Ⅲ期試驗(yàn)在對(duì)照組中使用Bortezomib加地塞米松ORR在34%和63%之間,與接受來那度胺類似[7-9]。一項(xiàng)多中心試驗(yàn)研究比較了硼替佐米、沙利度胺和地塞米松(BTD)以及沙利度胺和地塞米松(TD)對(duì)自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)患者的影響，研究顯示BTD的中位TTP明顯長于TD(19.5和13.8個(gè)月)，BTD和TD的CR分別為45%和25%。在自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的患者中BTD比TD更有效，但神經(jīng)毒性較高[10]。CASTOR試驗(yàn)中將Bortezomib與單克隆抗體聯(lián)用[11]，中位隨訪7.4個(gè)月后，接受達(dá)雷木單抗、硼替佐米和地塞米松治療較單獨(dú)使用硼替佐米和地塞米松治療患者的無進(jìn)展生存期(PFS)更長，ORR更高(83%和63%)。最常見的3～4級(jí)不良事件(AEs)為血小板減少癥(45%和33%)，貧血癥(14%和16%)和中性粒細(xì)胞減少癥(13%和4%)。Ⅱ期試驗(yàn)中研究加入埃羅妥珠單抗[12]，與單獨(dú)使用硼替佐米和地塞米松相比，在埃羅妥珠單抗組中PFS(9.7和6.9個(gè)月)，ORR分別為66%和63%。PANORAMA Ⅲ期研究顯示[13]，帕比司他(panobinostat)、硼替佐米和地塞米松組合與單獨(dú)使用硼替佐米和地塞米松相比，在帕比司他組中，完全緩解(CR)或接近完全緩解(nCR)的患者比例顯著更高(28%與16%)，帕比司他組中位PFS更長(12.0與 8.1個(gè)月)以及更好的總生存期(40.3與35.8個(gè)月)；2組中都觀察到嚴(yán)重的不良事件，而帕比司他組中常見的3級(jí)或4級(jí)不良事件更常見，包括血小板減少癥和胃腸道毒性，可能是由于2個(gè)抗骨髓瘤劑的重疊毒性導(dǎo)致的。

2 第二代蛋白酶體抑制劑

2.1 卡非佐米(Carfilzomib)

卡非佐米是一種四肽基環(huán)氧骨架蛋白酶體抑制劑，不可逆地結(jié)合至20S蛋白酶體含蘇氨酸N-端活性部位，卡非佐米的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性不受腎功能損害的影響。

ASPIRE和ENDEAVOR試驗(yàn)是研究卡非佐米在RRMM患者中的療效，試驗(yàn)患者均接受了1～3次治療。ASPIRE患者接受卡非佐米，來那度胺和地塞米松(KRd)或來那度胺和地塞米松(Rd)，ENDEAVOR患者接受卡非佐米和地塞米松(Kd)或硼替佐米和地塞米松(Vd)。在ASPIRE試驗(yàn)中KRd組 PFS為26.3個(gè)月，而Rd組為17.6個(gè)月。與Rd相比，KRd延長了7.9個(gè)月的生存期[14]。應(yīng)用KRd方案1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者的PFS為21.4個(gè)月，應(yīng)用Rd方案的PFS為10.7個(gè)月，對(duì)于病程大于1年的復(fù)發(fā)的患者，使用KRd方案的PFS為29.7個(gè)月，而Rd為18.2個(gè)月。KRd已被批準(zhǔn)用于RRMM患者，并且已證實(shí)卡非佐米、泊馬度胺和地塞米松組合(KPd)在RRMM組中有效[4]。在ENDEAVOR試驗(yàn)中數(shù)據(jù)顯示Kd的PFS優(yōu)于Vd?？ǚ亲裘捉M的中位OS為47.6個(gè)月，硼替佐米組為40.0個(gè)月。與硼替佐米相比，卡非佐米可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，其是第一種也是唯一的能夠延長目前護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)下復(fù)發(fā)的總體生存期的MM治療方法[6]。試驗(yàn)中1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者(Kd與Vd)的中位PFS為13.9個(gè)月與 5.7個(gè)月，大于1年復(fù)發(fā)的患者PFS為22.2個(gè)月與10.2個(gè)月。其研究證明包含卡非佐米治療方案在1年內(nèi)復(fù)發(fā)或大于1年復(fù)發(fā)患者的中位PFS優(yōu)于不含卡非佐米的治療方案[15]?？ǚ亲裘讋┝坑忻恐軆纱畏?7 mg/m2和每周一次70 mg/m2治療RRMM，CHAMPION-1研究證明70 mg/m2是與地塞米松聯(lián)合使用的最大耐受劑量，其最常見的3級(jí)不良事件是疲勞和高血壓[16]。ARROW研究比較了每周一次的卡非佐米(70 mg/m2)和地塞米松的與每周兩次服用卡非佐米(27 mg/m2)和地塞米松療效。該試驗(yàn)表明每周一次的組中位PFS高于每周2次組(11.2個(gè)月與7.6個(gè)月，P=0.0029)。但每周1次組中3級(jí)或更高的不良事件較每周2次組更常見，最常見的不良事件是貧血，肺炎和血小板減少癥。在研究截止時(shí)，每周1次組有58人死亡，每周2次組有68人死亡[17]。在多發(fā)性骨髓瘤研究聯(lián)盟Ⅰ期研究中，我們將第二代PI carfilzomib與panobinostat聯(lián)合使用，以確定組合(CarPan)的最大耐受劑量(MTD)，并評(píng)估RRMM患者的安全性和有效性。MTD為卡非佐米36 mg/m2(在第1、2、8、9、15、16天)和panobinostat 20 mg(TIW，3周/1周休息，每28天)，給藥直至進(jìn)展。在MTD，最常見的3～4級(jí)治療相關(guān)不良事件為血小板減少癥、疲勞和惡心/嘔吐。整個(gè)人群的中位PFS和OS分別為8個(gè)月和23個(gè)月。在病情嚴(yán)重的MM患者群體中，CarPan被證明是一種安全有效的類固醇保留方案[18]。

2.2 伊沙佐米(Ixazomib)

伊沙佐米是第1種口服的蛋白酶體抑制劑，是第1種提高療效和克服硼替佐米耐藥機(jī)制和副作用的口服PI。伊沙佐米具有比硼替佐米更短的解離半衰期，更具有組織滲透性[19]。

伊沙佐米的I期臨床試驗(yàn)納入了60例RRMM患者，顯示18%的預(yù)處理的患者達(dá)到PR或更好。TOURMALINE-MM1是用于比較伊沙佐米、來那度胺和地塞米松(ILd)與RRMM患者安慰劑加來那度胺和地塞米松(Ld)的療效和安全性的臨床試驗(yàn)，在該試驗(yàn)中，招募了722名RRMM患者，這些患者接受過1～3次治療，結(jié)果顯示ILd組的PFS顯著延長；ILd組的ORR為78.3%，Ld組為71.5%。在亞組分析中，高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常患者的中位PFS在ILd組為21.4個(gè)月，而Ld組為9.7個(gè)月。del(17p)患者是21.4和9.7個(gè)月，t(4;14)無del(17p)或t(14;16)的患者為18.5和12個(gè)月。該試驗(yàn)證明ILd可改善患者的PFS，可改善高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者的中位PFS[20]。Varga等[21]分析了77例接受ILd治療的患者的臨床特征和生存情況，結(jié)果顯示完全反應(yīng)9例，非常好的部分反應(yīng)8例，部分反應(yīng)32例，輕微反應(yīng)或病情穩(wěn)定13例，進(jìn)展性疾病11例；無進(jìn)展生存期為11.4個(gè)月；有5人死亡，3人感染和2例肺栓塞。該數(shù)據(jù)支持ILd為復(fù)發(fā)性骨髓瘤的高效且耐受性良好的口服治療方案，服用伊沙佐米最常見的是胃腸道和血液學(xué)毒性，沒有報(bào)道周圍神經(jīng)病變、腎臟或心血管不良事件。

2.3 Marizomib

Marizomib是1種廣譜PI，不可逆地與β5、β1和β2上的3個(gè)主要催化位點(diǎn)結(jié)合，與其它PI相比，Marizomib具有不同的結(jié)構(gòu)，并證實(shí)了對(duì)硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米耐藥的RRMM患者的療效。Spencer等[22]研究了marizomib聯(lián)合泊馬度胺和低劑量地塞米松(PMD)的安全性和確定最大耐受劑量。所有患者既往均接受過多種治療方案，包括來那度胺和硼替佐米。2 h內(nèi)以靜脈內(nèi)施用Marizomib(0.3～0.5 mg/m2)在第1、4、8、11天，泊馬度胺(3～4 mg)在第1～21天、低劑量地塞米松(5或10 mg)在第1、2、4、5、8、9、11、12、15、16、22，23天，每28天為1個(gè)循環(huán)。在11名可評(píng)估的患者中，6名達(dá)到PR，2名達(dá)到最低應(yīng)答，3例達(dá)到疾病穩(wěn)定狀態(tài)。報(bào)告的不良事件是疲勞，惡心，嘔吐，頭痛，頭暈等。該研究證明PMD在RRMM患者中有良好的耐受性，在嚴(yán)重預(yù)處理的患者中表現(xiàn)出活性。Badros等證明Marizomib可以穿過血腦屏障，其報(bào)道2例CNS-MM患者在應(yīng)用Marizomib治療后其神經(jīng)癥狀得到改善并且減少腦脊液漿細(xì)胞，2例患者都能很好地耐受marizomib，并且沒有出現(xiàn)任何不良事件。證明了該藥物在CNS-MM中值得進(jìn)一步探索[23]。

2.4 Oprozomib

Oprozomib被稱為ONX 0912，是卡非佐米的口服類似物，在體外和動(dòng)物模型中表現(xiàn)出與卡非佐米相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性,含有三肽環(huán)氧酮結(jié)構(gòu),可抑制β5亞基。Ⅰb/Ⅱ期多中心試驗(yàn)測(cè)試了31例RRMM患者的oprozomib，泊馬度胺和地塞米松聯(lián)合治療的效果，這些患者至少為連續(xù)兩次或更多次接受硼替佐米和來那度胺或沙利度胺治療的失敗。在14天給予2次給藥中，4名患者中的2名(50%)和在7天給予2次給藥中的17名患者中的10名(59%)中觀察到部分或更好的反應(yīng)，這項(xiàng)正在進(jìn)行的研究表明，使用oprozomib，泊馬度胺和地塞米松組合，耐受性好，副作用小[24]。

2.5 Delanzomib

Delanzomib，被稱為CEP-18 770，是一種抑制的口服PI,可逆結(jié)合β5亞基。單中心階段Ⅰ/Ⅱ進(jìn)行了研究，其中MTD中最突出的不良事件是惡心，嘔吐，疲勞和發(fā)熱。周圍神經(jīng)病變限于1級(jí)或2級(jí)，第3階段研究的結(jié)果尚未報(bào)道[25]。

綜上所述，蛋白酶體系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)，提高了癌癥治療的有效率，Bortezomib是第1個(gè)獲得批準(zhǔn)的PI，用于組合三聯(lián)方案，已證實(shí)有效，其主要不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性。Carfilzomib是第二代PI，克服了神經(jīng)毒性，但是對(duì)心臟副作用較大。Ixazomib是唯一的可用口服PI，避免了靜脈注射，可為患者提供更加方便的治療。