李紅娜，歐葉濤

（桂林醫(yī)學(xué)院臨桂校區(qū)，廣西 桂林）

0 引言

據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)研究相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在寰球惡性腫瘤發(fā)病率中乳腺癌位居第五位，而在中國(guó)女性惡性腫瘤發(fā)病率中乳腺癌位居第二位。迄今為止，在腫瘤分子機(jī)制的發(fā)展中，發(fā)現(xiàn)在驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、增殖、代謝、細(xì)胞骨架重組等一系列功能中PI3K/AKt/mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮重要作用，而乳腺癌病癥的發(fā)展與惡化與這一信號(hào)通路密切相關(guān)。所以本文在綜述時(shí)，首先先闡釋PI3K/AKt/mTOR 信號(hào)通路功能及激活機(jī)制，然后闡述通路與乳腺癌發(fā)生之間的相關(guān)關(guān)系。

1 PI3K/AKt/mTOR 信號(hào)通路功能及激活機(jī)制

PI3K 是以能夠使肌醇磷脂中肌醇環(huán)3'-OH 基團(tuán)磷酸化為特征的肌醇磷脂3 位羥基家族的成員[1]。其在響應(yīng)上游刺激的缺乏或存在而被（蛋白酪氨酸激酶、G 蛋白偶聯(lián)受體和癌基因Ras 蛋白）激活，從而參與致癌過程[2]。一旦被激活，PI3K 磷酸化磷脂酰肌醇4，5-雙磷酸（phosphatidylinosito I 4，5-bisphosphate，PIP2），導(dǎo) 致3，4，5- 三 磷 酸 磷 脂 酰肌 醇（phosphatidylinosi to I 3，4，5-triphosphate，PI（3，4，5）P3）的積累[3]。PIP3 作為AKt 和磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（phosphoinositide-dependent protein kinase1，PDK1）的對(duì)接位點(diǎn)，使PDK1 磷酸化在AKt 激酶結(jié)構(gòu)域的蘇氨酸Thr-308 位點(diǎn)。充分激活可以通過3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶2（PDK2）激酶的介導(dǎo)和后續(xù)磷酸化疏水基序中絲氨酸Ser-473 位點(diǎn)[4]。AKt 的激活導(dǎo)致磷酸化哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mTOR）靶蛋白的活化和定位[5]。

2 信號(hào)傳導(dǎo)通路與乳腺癌

Landen 等[6]研究分析表明在促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和進(jìn)展中PI3K/AKt/mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮極其復(fù)雜的作用，復(fù)雜性之處在于PI3K/AKt/mTOR 的調(diào)節(jié)是如何由于通路被過度激活、催化域突變、調(diào)控域突變以及對(duì)PI3K 下游靶點(diǎn)的修飾而發(fā)生。腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵步驟，始動(dòng)因子PI3K 由于被過度激活將信息傳遞給信號(hào)通路下游因子并通過細(xì)胞周期調(diào)控蛋白的調(diào)控作用進(jìn)而對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控[7]。在細(xì)胞增殖分化過程中活化的AKt 加快了細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在細(xì)胞的正常生理功能中，由于細(xì)胞的過度增殖被細(xì)胞凋亡所控制，阻斷PI3K/AKt/mTOR 信號(hào)通路可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并干擾乳腺癌細(xì)胞的活性對(duì)細(xì)胞增殖起抑制作用[8]。在細(xì)胞凋亡調(diào)控中，AKt 的磷酸化能夠提高B 淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphonma gene 2，Bcl-2）家族成員中促凋亡蛋白Bad 的活化水平，通過抑制細(xì)胞凋亡進(jìn)而對(duì)促進(jìn)細(xì)胞的增殖具有顯著促進(jìn)作用，而在乳腺癌中，F(xiàn)ernando 等[9]已經(jīng)驗(yàn)證了該途徑在雌激素的抗凋亡作用。在基因表達(dá)中過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor gamma，PPAR-γ）發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，通過增加細(xì)胞凋亡進(jìn)而對(duì)細(xì)胞的增殖具有顯著抑制作用。郭勇等[10]研究表明在肥胖乳腺癌患者組織中PI3K/AKt 通路被過度激活，促使PPARγ（mTOR 信號(hào)通路下游信號(hào)分子）的表達(dá)增高，促進(jìn)了異常生長(zhǎng)乳腺癌細(xì)胞的凋亡。PPARγ-輔助激活因子1（PPARγ-coactivator1-alpha，PGC-1）的改變能夠影響PPARγ 活動(dòng)，蔡璐等[11]在PGC-1 在乳腺癌中的研究時(shí)闡釋了PGC-1 作為一種重要的代謝調(diào)節(jié)因子，具有輔助激活轉(zhuǎn)錄因子的特性，能夠調(diào)節(jié)氧化代謝，增加三磷酸腺苷（ATP）的生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，而線粒體代謝的主要調(diào)控因子PPARγ 輔助激活因子1α（PGC-1α）可提高葡萄糖的供應(yīng)，提升線粒體的代謝水平。張玲等[12]研究表明mTORC1 活性和線粒體生物合成相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的激活密切相關(guān)，其能夠激活PGC-1α 及一些其他轉(zhuǎn)錄因子從而影響能量代謝，mTOR 的活化促進(jìn)了線粒體的生物合成和生物功能的調(diào)控，在細(xì)胞增殖分化過程中，活化的mTOR 提高了乳腺癌細(xì)胞的增殖能力，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2.1 信號(hào)通路與乳腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移和上皮-間質(zhì)的轉(zhuǎn)化

Kim 等[13]研究表明腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移是乳腺癌發(fā)生的首要步驟。而乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移是由于多因素作用、多基因參與、多個(gè)信號(hào)分子改變而發(fā)生。許宏武等[14]研究基因參與激活信號(hào)通路對(duì)乳腺癌細(xì)胞的影響表明，始動(dòng)因子PI3K 由于被過表達(dá)基因過度激活，將信息傳遞給信號(hào)通路下游因子AKt、mTOR 激活PI3K/AKt/mTOR 信號(hào)通路促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix met alloproteinase，MMP-9）基因作為乳腺癌腫瘤標(biāo)記物，參與腫瘤侵犯，牟青杰等[15]實(shí)驗(yàn)表明了當(dāng)PI3K/AKt/mTOR 信號(hào)通路被激活可以使MMP-9 基因過表達(dá)導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞發(fā)生侵襲和遷移并誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。丁志丹等[16]實(shí)驗(yàn)證明腫瘤的微環(huán)境在受到生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)等刺激時(shí)可通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)上皮- 間 質(zhì) 的 轉(zhuǎn) 化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的進(jìn)展，而在誘導(dǎo)及調(diào)控腫瘤細(xì)胞的EMT 進(jìn)程中PI3K/AKt/mTOR 信號(hào)通路途徑起著核心作用，近年來，國(guó)內(nèi)外臨床基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)在促進(jìn)乳腺癌的侵襲與遷移過程中，PI3K/AKt/mTOR 信號(hào)通路持續(xù)激活推動(dòng)了EMT 進(jìn)程進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.2 信號(hào)通路與腫瘤免疫

腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞抵抗機(jī)體免疫功能的機(jī)制有很多，而在腫瘤細(xì)胞中主要的免疫逃逸機(jī)制--程序性死亡受體1（programmed death1，PD-1）及PD-1 配體1（PD-1 ligand1，也稱PD-L1）[17]。曾榃倫等[18]在研究三陰性乳腺癌免疫治療時(shí)闡釋，當(dāng)PD-1 和PD-L1 結(jié)合后抑制信號(hào)通路上游分子PI3K 的活化進(jìn)而抑制信號(hào)通路下游因子mTORC1，在抗原呈遞過程中，驅(qū)動(dòng)腫瘤微環(huán)境T 細(xì)胞免疫效應(yīng)下降、疲憊或無能，形成免疫抑制，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的產(chǎn)生，造成了腫瘤免疫逃逸。伍寧波等[19]闡釋了在免疫微環(huán)境中CD4+T 輔助性T 細(xì)胞（T helper cells，Th）的分化受共刺激分子（CD28）、TCR 和細(xì)胞因子受體引發(fā)的多個(gè)信號(hào)共同調(diào)節(jié)，當(dāng)mTOR信號(hào)通路激活會(huì)使下游因子mTORC1 的活性增強(qiáng)進(jìn)而影響CD4+初始T 細(xì)胞分化為Th1，Th2，Th17 細(xì)胞亞群。在乳腺癌組織中高表達(dá)的免疫抑制性受體細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）作為共刺激分子CD28 的拮抗劑，通過抑制mTOR 信號(hào)通路，抑制T 細(xì)胞的增殖、CD4+初始T 細(xì)胞向Th1 方向極化，誘導(dǎo)乳腺癌發(fā)生[20]。

2.3 信號(hào)通路與基因改變

乳腺癌按照分子生物學(xué)的角度分析可劃分Ⅳ型：Luminal A 型、Luminal B 型、過表達(dá)人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（Human Epithelial Growth Factor Receptor 2，HER2）和三陰性。其中誘導(dǎo)三陰性乳腺癌發(fā)生的關(guān)鍵基因?yàn)椋毫姿崦笍埩Φ鞍淄滴铮╬hosphatase and tensin homolog，PTEN）和磷脂酰肌醇-3-激 酶 催 化 亞 單 位（phosphatidylinositol-4，5-bisphos-phate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）。Dobbin 等[6]最新基因研究表明PIK3CA 的功能障礙是由3 號(hào)染色體上的突變引起的（主要見于乳腺癌的基因擴(kuò)增），Kim 等[13]發(fā)現(xiàn)最常見的突變基因是編碼p110α 的基因PIK3CA，基于細(xì)胞和基因工程小鼠（GEMs）的臨床前數(shù)據(jù)研究表明，PIK3CA 突變激活后使通路活化進(jìn)而誘導(dǎo)癌變?，F(xiàn)階段研究顯示，PTEN 的底物PIP3 能夠促進(jìn)AKt 的激活導(dǎo)致磷酸化哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mTOR）靶蛋白的活化和定位，導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生；而PTEN則可以通過負(fù)性調(diào)控信號(hào)通路中PIP3 使其脫磷酸，降低PIP3活化的水平從而對(duì)PI3K/AKt/mTOR 信號(hào)通路的致癌活性起切斷作用[21]。劉芳等[22]研究表明，當(dāng)PTEN 缺失，PTEN 的底物PIP3 能夠促進(jìn)AKt 的激活導(dǎo)致磷酸化哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mTOR）靶蛋白的活化和定位，導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生。何中南等[23]研究表明位于染色體10q23 上的基因PTEN，其功能缺陷會(huì)引起脂質(zhì)磷酸酶活性受損，使負(fù)性調(diào)控信號(hào)通路中PIP3到PIP2 去磷酸化功能失活，負(fù)性調(diào)節(jié)PI3K 信號(hào)途徑，通過激活mTOR 信號(hào)通路，誘導(dǎo)乳腺癌發(fā)生。

2.4 信號(hào)通路抑制劑與乳腺癌治療

Paplomata 等[2]通過細(xì)胞系敏感性實(shí)驗(yàn)探討PI3K 抑制劑GDC-0941 和LY294002，其中GDC-0941 可以有效抑制曲妥珠單抗治療HER2（+）乳腺癌細(xì)胞系的增殖，為HER2（+）乳腺癌患者提供有效的治療。LY294002 能顯著提高三陰性乳腺癌細(xì)胞的凋亡能力，對(duì)腫瘤抵抗具有較強(qiáng)的作用，但是由于其毒性作用強(qiáng)目前正在臨床試驗(yàn)中[24]。PI3K 靶向催化亞基抑制劑BYL719 正在臨床試驗(yàn)中，為晚期管腔型乳腺癌患者提供顯著療效[25]。劉艷等[26]通過臨床試驗(yàn)研究表明PI3K-mTOR 抑制劑BKM120 聯(lián)合來曲唑?qū)θ橄侔└杉?xì)胞具有較強(qiáng)的抑制作用，是激素依賴性乳腺癌治療的最佳用藥。AKt 抑制劑MK-2206 能夠抑制AKt 的活化進(jìn)而對(duì)乳腺癌細(xì)胞的增殖具有顯著抑制作用[27]?，F(xiàn)階段Xing 等[28]將正處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)的AKt 抑制劑MK-2206 用于治療PIK3CA 或PTEN 基因突變的晚期乳腺癌患者。席廣民等[9]闡釋了靶向mTOR 抑制劑RAD-001、CCI-779 和MK-8669 首批進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。張牧坤等[29]闡釋了經(jīng)FDA 批準(zhǔn)的mTOR 抑制劑依維莫司是絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的治療用藥。樊英等[30]在Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)研究表明他莫昔芬與依維莫司聯(lián)合治療能有效改善HR（+）絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的病情。

3 總結(jié)與展望

在腫瘤治療中PI3K/AKt/mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮極其重要的作用。近些年來，科研人員將科學(xué)實(shí)驗(yàn)與臨床治療實(shí)踐相結(jié)合綜合研究，PI3K/AKt/mTOR 信號(hào)通路和乳腺癌的相關(guān)研究領(lǐng)域（信號(hào)通路相關(guān)蛋白、相關(guān)基因的表達(dá)與乳腺癌研究以及信號(hào)通路靶向藥物與乳腺癌治療的研究等）取得了一系列有價(jià)值的進(jìn)展。目前，通過多層次抑制信號(hào)通路，結(jié)合放化療，多層次抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，已經(jīng)成為治療乳腺癌的新思路。但是由于信號(hào)通路極其復(fù)雜，許多靶向信號(hào)通路抑制劑正在進(jìn)行臨床前或臨床試驗(yàn)研究，靶向藥物療效與臨床病理標(biāo)志之間的聯(lián)系仍不清楚，這些問題需要進(jìn)一步的研究才能解答。