丙戊酸中毒臨床救治的文獻分析

李炳東,劉 彤，張雪梅

0 引言

丙戊酸(Valproic acid，VPA)是一線廣譜抗癲癇藥物，可單藥或聯(lián)合用藥用于各種類型癲癇的治療[1],對雙向情感障礙也有較好的療效[2]。近年來因其對組胺去乙?；傅囊种谱饔枚蔀闈撛诘目鼓[瘤藥物[3]。丙戊酸耐受性好，臨床應用廣泛，但因需長期用藥，在正常血藥濃度范圍內，也時有毒副反應發(fā)生，加之用藥過量者，每年服用丙戊酸過量病例多于3 000例[4]。因此，丙戊酸毒副反應救治尤為重要。丙戊酸過量的治療方法包括口服活性炭、卡尼汀補充(治療預防高血氨)及危重患者的透析治療[5-6]，近年來有與碳青霉烯類藥物聯(lián)合治療的報道[7]，但尚無標準的治療方案。丙戊酸體內藥代動力學特征呈非線性，蛋白結合率高(90%～95%)[8-9]，個體差異大，不同的臨床處理方法以及對不同患者群體的治療存在差異，因此，本文綜述了國內外有關丙戊酸過量典型案例的治療方案，旨在為臨床治療提供參考。

1 體外循環(huán)治療丙戊酸過量

丙戊酸是與短鏈脂肪酸類似的小分子化合物，分子量為144 D。正常用藥時體內達峰時間為1～4 h，過量服用時達峰時間可延長至7 h。丙戊酸的表觀分布容積小(0.1～0.5 L/kg)，蛋白結合率高。有研究顯示，當體內丙戊酸血藥濃度大于1 000 mg/L時，丙戊酸的蛋白結合率從94%降至15%，呈蛋白結合飽和，體內游離丙戊酸增加，導致毒性反應增強[10-11]。多學會相關專家組成的體外治療工作組(EXTRIP)在已有文獻報道基礎上，采用德爾菲法對丙戊酸中毒的救治問題進行了系統(tǒng)研究，認為丙戊酸中毒后可中度透析(證據(jù)級別：B級)；嚴重的丙戊酸患者推薦體外循環(huán)(證據(jù)級別：1D級)；當丙戊酸體內濃度大于1 300 mg/L(9 000 μmol/L)且出現(xiàn)腦水腫、休克，推薦體外透析(證據(jù)級別：1D級)；當丙戊酸體內濃度大于900 mg/L (6 250 μmol/L)、昏迷、需機械通氣、急性高血氨、pH≤7.10 (2 d)，推薦體外透析(證據(jù)級別：2D級)。當臨床癥狀明顯改善(證據(jù)級別：1D級)或丙戊酸血藥濃度降至50 ～ 10 mg/L(350 ～ 700 μmol/L)(證據(jù)級別：2D級)，可以停止體外循環(huán)。VPA中毒首選的體外循環(huán)是間歇性血液透析(證據(jù)級別：1D級)。如果不能進行血液透析，則間斷血液灌流(證據(jù)級別：1D級)或持續(xù)腎臟替代治療(證據(jù)級別：2D級)是可接受的替代方法[12]。因此，對于嚴重的丙戊酸中毒，需采用血液循環(huán)治療，優(yōu)選間歇性血液透析方法。

2 丙戊酸致高血氨及高血氨腦病與左卡尼汀補充

丙戊酸過量常伴有血氨升高，導致丙戊酸誘導的高血氨性腦病(Valproic acid-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE)。丙戊酸誘發(fā)VHE的特點是意識受損的急性發(fā)作，主要表現(xiàn)為精神癥狀，例如增加癲癇發(fā)作的頻率等。采用丙戊酸治療的患者約一半以上可出現(xiàn)無癥狀性血氨升高，通常不需要干預[13-14]。導致VHE的因素有抗癲癇藥的聯(lián)合應用(丙戊酸聯(lián)合苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平以及托吡酯)增加血氨升高的風險；肝功能損傷；代謝異常(卡尼汀缺乏)；先天遺傳障礙(尿素循環(huán)酶缺陷)等也可導致血氨升高[15]。丙戊酸的化學結構與短鏈脂肪酸類似，為支鏈羧酸，通過葡萄糖醛酸化、線粒體β氧化及少量的細胞質內ω氧化代謝?？嵬∈蔷€粒體β氧化的重要因素，卡尼汀缺乏可導致線粒體代謝途徑障礙，而增強ω氧化代謝。該代謝途徑產生毒性代謝物(2-丙基-2-丙酸、4-丙基-4-丙酸)，這些丙酸代謝物抑制線粒體的磷酸氨基甲酰合成酶I (Carbamyl phosphate synthetase I,CPSI)，從而抑制氨的消除[16-17]。有研究證明，丙戊酸導致的高血氨與其劑量和血藥濃度相關，同時與血中卡尼汀濃度相關[18-20]?？嵬∪狈е戮€粒體脂肪酸代謝障礙，血氨升高。VHE的治療包括停止丙戊酸治療和糾正腦病的其他潛在原因，如電解質紊亂、藥物過量、酸堿紊亂、敗血癥和韋尼克腦病等。已有采用乳果糖、納洛酮、精氨酸等治療VHE的報道，但其療效存在爭議。左卡尼汀是卡尼汀的活性異構體，臨床用于治療卡尼汀缺乏。VHE 與血中卡尼汀濃度相關，因此，補充左卡尼汀是治療VHE的潛在治療選擇。

目前沒有明確的卡尼汀補充標準，中華醫(yī)學會兒科學分會神經學組左卡尼汀應用協(xié)作組在大量循證證據(jù)支持下，給出了左卡尼汀在兒童癲癇治療中的應用專家共識(2018年制定)[21]，但在群體中治療的標準需要進一步研究。1980-2019年，在PubMed上發(fā)表的關于左卡尼汀與VHE的病例報道共有80余例。大量的病例報道證明，丙戊酸過量致急性VHE應補充卡尼汀。關于卡尼汀安全性評價的大型臨床試驗很少，Lo等[22]回顧性收集了中毒中心3年的30多萬張調查表，包括患者的人口學數(shù)據(jù)、轉歸、毒副反應、血氨值及卡尼汀劑量。其中674例患者為服用丙戊酸，對血氨升高的患者均給予左卡尼汀治療。其中19例血氨升高患者，給予55劑左卡尼汀，未出現(xiàn)不良反應。該研究的缺陷在于僅設定了低血壓和變態(tài)反應兩個毒副反應指標，而且是回顧性研究，但仍可以在一定程度上說明左卡尼汀治療VHE的安全性。

關于VHE補充卡尼汀的有效性還存在爭議。Chan等[23]報道了2例丙戊酸過量導致毒性病例，患者表現(xiàn)為中樞神經系統(tǒng)抑制及血氨升高，未出現(xiàn)肝毒性。給予左卡尼汀及相關的支持治療，獲得較好的療效。根據(jù)上述病例治療及相關文獻回顧，推薦對于丙戊酸致高血氨及VHE的患者，治療初期的24 h，給予左卡尼汀50 mg/kg，q8h治療。另一個病例[23]是兒童誤服400 mg/kg丙戊酸，體內毒性代謝物4-烯丙戊酸明顯升高，正常的線粒體β氧化降低，而ω氧化代謝增強，雖然沒有出現(xiàn)VHE，但給予左卡尼汀治療后，體內丙戊酸代謝恢復正常。丙戊酸導致高血氨的機制復雜，因此，卡尼汀補充并不完全有效。Murakami等[24]報道了1例25歲的雙相情感障礙患者，服用丙戊酸過量后丙戊酸血藥濃度及血氨均升高，給予左卡尼汀治療后并無明顯改善。分析丙戊酸血藥濃度與血氨值的相關性，并結合文獻分析，認為導致血氨升高的機制很多，該病例可能未出現(xiàn)卡尼汀缺乏。目前，關于左卡尼汀補充可能誘發(fā)癲癇風險存在爭議。一項VPA患者應用左卡尼汀與誘導癲癇的系統(tǒng)評價中，認為目前無任何證據(jù)顯示補充左卡尼汀可誘導或加重癲癇發(fā)作[25]。綜上所述，在丙戊酸過量救治中，左卡尼汀的補充與療效的相關性，應根據(jù)臨床表現(xiàn)進行判定。

3 碳青霉烯類藥物與丙戊酸相互作用降低丙戊酸血藥濃度

碳青霉烯(Carbapenem antibiotics)為 β-內酰胺類抗菌藥物，是細菌細胞壁合成抑制劑，抗菌譜廣，對革蘭陽性、革蘭陰性和厭氧菌均有較好的作用，目前我國上市的碳青霉烯類抗菌藥物主要有：美羅培南、亞胺培南/西司他汀、厄他培南、比阿培南等。大量研究證明，碳青霉烯類藥物與丙戊酸聯(lián)合用藥，可發(fā)生體內藥代動力學藥物相互作用，降低丙戊酸血藥濃度，導致治療失敗[26]。目前關于兩類藥物間相互作用機制還不明確，動物實驗研究顯示，碳青霉烯類藥物減少了腸道丙戊酸的吸收，但該機制不能解釋碳青霉烯類藥物降低靜脈給藥丙戊酸的濃度[27-28]；另有研究提出，碳青霉烯類藥物抑制了丙戊酸葡萄糖苷結合物(VPA-G)的水解，誘導肝丙戊酸鹽26葡萄糖醛酸化，增加VPA-G的腎清除率[29]及VPA在紅細胞中的分布。雖然兩者相互作用的機制不清晰，但碳青霉烯類藥物導致丙戊酸血藥濃度降低已成為共識，相關藥品說明書和指南等均標注關注兩者間相互作用，慎用碳青霉烯與丙戊酸聯(lián)合治療方案[30]。

由于碳青霉烯類藥物可降低丙戊酸血藥濃度，所以被用于丙戊酸過量的解救，近年來已有相關報道。Thomas等[31]報道，42歲女性抑郁癥患者，口服26 g丙戊酸，出現(xiàn)呼吸抑制癥狀，查體內丙戊酸峰值濃度為224 μg/ml(正常血藥濃度范圍為50～100 μg/ml)。給予口服活性炭75 g，靜脈注射厄他培南1 g，以降低丙戊酸血藥濃度及預防肺部感染，丙戊酸血藥濃度有所下降。根據(jù)患者臨床表征，更換美羅培南靜脈給藥，2 g，q8 h，24 h丙戊酸濃度降至90 μg/ml，治療72 h后，血中未檢測出丙戊酸。另2例報道了美羅培南的治療方案[32-33]，38歲女性抑郁癥患者，口服20片丙戊酸緩釋片，查體內丙戊酸峰值濃度為278 μg/ml，并出現(xiàn)高血氨。給藥方案：口服50 g活性炭，靜脈給予美羅培南1 g，q8 h，左卡尼汀1 g(33 mg/kg)。第2劑美羅培南給藥后1 h，丙戊酸濃度降為62 μg/ml，停用美羅培南。有報道，45歲男性抑郁癥患者，口服10 g丙戊酸，5.5 h后體內丙戊酸達峰值，濃度為415 μg/ml，血氨高。初始按照常規(guī)急救，并給予頭孢吡肟預防肺部感染，但病情進一步惡化。將頭孢吡肟更換為美羅培南，給藥14 h后，丙戊酸血藥濃度為36.5 μg/ml[34]。此病例中聯(lián)合美羅培南治療，丙戊酸的半衰期從9.06 h縮短到4 h。

目前，僅有上述3篇關于采用碳青霉烯類藥物治療丙戊酸過量的報道，分別采用長半衰期的厄他培南和短半衰期的美羅培南聯(lián)合治療。有文獻報道，美羅培南可降低50%～80%丙戊酸的血藥濃度[35]，2 g美羅培南，q8 h給藥，與厄他培南相比，丙戊酸的清除率沒有差異[36]。李爽等[37]查閱了國內外報道的碳青霉烯類藥物與丙戊酸相互作用的病例報道，回顧性分析了不同碳青霉烯類藥物對丙戊酸血藥濃度的影響，結果顯示，碳青霉烯類藥物均可降低丙戊酸血藥濃度，其降低的程度依次為美羅培南80%～90%、帕尼培南70%、多立培南66%～67%、厄他培南60%、亞胺培南30%～40%。上述采用碳青霉烯類藥物解救丙戊酸中毒的病例報道顯示，短半衰期的美羅培南降低丙戊酸血藥濃度的強度更大，臨床治療中建議優(yōu)先選擇美羅培南。

4 結語

通過查閱文獻，回顧性分析丙戊酸毒副反應及過量中毒救治病例報道，對于該類患者的救治，建議在常規(guī)治療的基礎上，給予重癥患者體外透析治療；如果出現(xiàn)丙戊酸相關高血氨腦病，建議補充左卡尼汀，雖然目前證據(jù)尚不充分，但多數(shù)病例獲得了較好的臨床療效。采用碳青霉烯類藥物相互作用降低丙戊酸體內血藥濃度是近幾年新的嘗試，取得了很好的臨床效果，但還需要考慮碳青霉烯類藥物給患者帶來的潛在風險。