李茂雅，魏紹斌，殷彩苗

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 成都 610072）

1 炎癥與腫瘤的相關(guān)性

流行病學(xué)調(diào)查顯示，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與前期相關(guān)炎癥密切相關(guān)[1，2]。德國(guó)一位病理學(xué)家曾提出腫瘤起源于慢性炎癥的假說，此后，炎癥與腫瘤的關(guān)系備受科學(xué)家們的關(guān)注，并展開了進(jìn)一步的探索與研究。有學(xué)者認(rèn)為[3]腫瘤微環(huán)境的形成可能是炎癥促使腫瘤發(fā)生的機(jī)制，機(jī)體的創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生大量白細(xì)胞，通過釋放相關(guān)炎癥因子如白介素、腫瘤壞死因子從而產(chǎn)生新的炎癥微環(huán)境，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移；亦有部分學(xué)者[4]認(rèn)為髓源性抑制細(xì)胞具有免疫抑制作用及促炎性，能促進(jìn)血管生成，可幫助腫瘤生長(zhǎng)并逃過免疫監(jiān)視。此外，研究表明[5]炎癥可導(dǎo)致DNA損傷，增加炎性細(xì)胞因子和活性氧的釋放，并且還可加重組織缺氧，導(dǎo)致細(xì)胞表觀遺傳改變?cè)黾樱罱K促使腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在腫瘤的相關(guān)研究中，已有研究者發(fā)現(xiàn)癌癥病因與感染或炎癥具有相關(guān)性，例如幽門螺桿菌感染引起的慢性胃炎可以誘發(fā)胃癌[6]；炎癥性腸病可以誘發(fā)結(jié)直腸癌[7]；乙型肝炎病毒長(zhǎng)期感染可以導(dǎo)致肝癌[8]；部分肺炎則與肺癌的發(fā)生密切相關(guān)[9]；慢性甲狀腺炎與甲狀腺癌有密切的相關(guān)性[10]等。

2 婦科炎癥與惡性腫瘤

婦科常見的惡性腫瘤中死亡率最高主要為宮頸癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌。對(duì)于以上惡性腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞及因子所形成的炎癥微環(huán)境可致使腫瘤發(fā)生發(fā)展，其中發(fā)病機(jī)制中研究較為關(guān)鍵的因子主要為腫瘤壞死因子α（TNF-α），環(huán)氧合酶2（COX-2）及轉(zhuǎn)錄因子核因子（NF-κB）[11]。有學(xué)者認(rèn)為[12]盆腔感染或者盆腔炎則是致使卵巢癌發(fā)生的高危因素。此外，子宮內(nèi)膜異位癥與相應(yīng)部位的癌癥相關(guān)[13]。

2.1 盆腔炎反復(fù)發(fā)作與卵巢癌

卵巢癌的病因主要有卵巢癌家族史、滑石粉暴露、子宮內(nèi)膜異位癥、促排卵治療等，有學(xué)者指出以上因素皆涉及到同一環(huán)節(jié)，即盆腔局部炎癥反應(yīng)的發(fā)生，或加重炎癥反應(yīng)[14]，長(zhǎng)時(shí)間的炎癥刺激，則易形成炎癥微環(huán)境，成為卵巢癌發(fā)生的高危因素。有學(xué)者指出盆腔炎可以增加卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是盆腔炎反復(fù)發(fā)作的患者[15]。何志芳認(rèn)為卵巢過度排卵會(huì)產(chǎn)生炎癥細(xì)胞自由基，從而形成氧化應(yīng)激的環(huán)境，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞突變稱為癌細(xì)胞[16]。另有學(xué)者報(bào)道激素和炎癥之間存在密切聯(lián)系，促黃體激素（LH）水平升高亦可造成炎癥細(xì)胞自由基產(chǎn)生增加，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，誘發(fā)細(xì)胞突變[17]。此外，有研究指出白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）及TNF-α等因子在卵巢癌的發(fā)病中發(fā)揮著十分重要的作用[18-20]。

2.2 HPV感染與宮頸癌

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，王季青、何林蓉[21，22]等對(duì)宮頸癌的高危因素進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查分析，結(jié)果顯示HPV 感染與宮頸炎分別占宮頸癌高危因素的第一位與第三位。有研究報(bào)道[23]經(jīng)HPV 感染的宮頸炎癥患者發(fā)生浸潤(rùn)性宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，高危HPV 感染與宮頸炎為宮頸癌發(fā)生的重要誘因和危險(xiǎn)因素[24，25]。HPV 感染與宮頸炎之間相互影響，HPV 感染可增加宮頸炎的發(fā)病率[26]，而宮頸炎癥的持續(xù)存在又可引起陰道內(nèi)菌群失調(diào)，抑制機(jī)體局部免疫功能，減弱免疫細(xì)胞的抗感染作用，增加了HPV 感染的機(jī)會(huì)[27]。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期的慢性宮頸炎癥可直接促使宮頸管內(nèi)膜及上皮細(xì)胞受到激化，發(fā)生快速增殖分化行為，同時(shí)產(chǎn)生自由基破壞DNA 分子，致使DNA 鏈的錯(cuò)誤復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生突變惡化[28]。由此可見，無論是高危HPV 感染，或是宮頸炎癥的持續(xù)存在，皆與宮頸癌發(fā)病密切相關(guān)，且二者相互影響，更增加宮頸癌的發(fā)病幾率。

2.3 子宮內(nèi)膜炎與子宮內(nèi)膜癌

近年來相關(guān)研究表明長(zhǎng)期的子宮內(nèi)膜炎癥刺激可能是子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病因素。有研究表明子宮內(nèi)膜癌主要發(fā)病機(jī)制為體內(nèi)雌激素增高，從而刺激子宮內(nèi)膜不斷增生最終發(fā)生惡變[29]。另有研究表明，雌激素升高可促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展，反之炎癥反應(yīng)可與雌激素產(chǎn)生協(xié)同作用，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。國(guó)外有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者體內(nèi)TNF-α、COX-2、IL-6 等均呈高表達(dá)狀態(tài)[30，31]。亦有體外實(shí)驗(yàn)證明在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中IL-6 蛋白的表達(dá)水平異常增高，其作用機(jī)制可能是激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）-NF-кB 信號(hào)通路產(chǎn)生作用[32]。尚有研究表明雌激素能增加IL-6在體內(nèi)的表達(dá)水平，其機(jī)制可能是誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF），激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）這一信號(hào)通路，進(jìn)而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生[33]。子宮內(nèi)膜炎與子宮內(nèi)膜癌之間是如何相互轉(zhuǎn)化，其具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步探索，炎癥反應(yīng)可能通過某些特定的炎癥信號(hào)通路誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與發(fā)展。

3 中醫(yī)藥防治婦科炎癥的優(yōu)勢(shì)

3.1 病因病機(jī)—正氣虧損，濕瘀膠結(jié)

對(duì)于炎癥反復(fù)發(fā)作，現(xiàn)代大多醫(yī)家認(rèn)為其致病因素以濕熱之邪為主，其核心病機(jī)為正氣虧損，濕瘀膠結(jié)。經(jīng)期、產(chǎn)后是為血室正開之時(shí)，若此時(shí)復(fù)感濕熱之邪，濕性重著粘滯，導(dǎo)致氣機(jī)運(yùn)行不暢，則會(huì)阻滯沖任胞宮。同時(shí)濕邪致病往往病程纏綿，若同時(shí)與瘀血膠結(jié)，日久則易傷及正氣。現(xiàn)代研究亦表明慢性炎癥會(huì)致使機(jī)體免疫力下降[34]，長(zhǎng)此以往，正氣虛損而濕熱之邪留戀機(jī)體，導(dǎo)致炎癥反復(fù)發(fā)作，病機(jī)虛實(shí)夾雜，纏綿難愈。濕熱與瘀血膠結(jié)日久可化瘀成毒，瘀毒久滯局部則易誘發(fā)惡性腫瘤。國(guó)內(nèi)亦有學(xué)者認(rèn)為腫瘤患者的高凝狀態(tài)與中醫(yī)的血瘀證具有密切相關(guān)性[35]。對(duì)于HPV 感染，中醫(yī)亦認(rèn)為其核心病機(jī)為正虛邪實(shí)，機(jī)體自身缺乏正氣，無力攘邪外出，濕熱瘀毒不能排出體外，從而成為炎癌轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素。祖國(guó)醫(yī)學(xué)中并無惡性腫瘤的具體病名，但確有相關(guān)記載，《素問·骨空論》云：“任脈為病，女子帶下瘕聚”。炎癥與腫瘤雖是不同的疾病，但其有著共同的發(fā)病機(jī)理，且現(xiàn)代研究表明二者之間具有明確的相關(guān)性，因此在中醫(yī)“未病先防”的理論指導(dǎo)下，臨床上根據(jù)其病機(jī)對(duì)證用藥，防治炎癥的反復(fù)發(fā)作，對(duì)婦科常見惡性腫瘤的防治有著重要意義。

3.2 科研探索—介導(dǎo)炎癥通路，預(yù)防炎癌轉(zhuǎn)化

實(shí)驗(yàn)研究表明，中醫(yī)藥治療婦科常見慢性炎癥可調(diào)節(jié)相關(guān)炎癥因子水平，介導(dǎo)相關(guān)通路，預(yù)防炎癥反復(fù)發(fā)作，抑制炎癌轉(zhuǎn)化的途徑。NF-κB 是炎癥與腫瘤十分重要的聯(lián)系因子，機(jī)體組織受到損傷后產(chǎn)生炎癥刺激激活NF-κB，再經(jīng)由Toll 樣受體（TLRs）-人髓樣分化因子88（MyD88）信號(hào)通路或者TNF-α及白細(xì)胞介素介導(dǎo)的信號(hào)途徑發(fā)揮作用。同時(shí)，NF-кB 能激活COX-2 及前列腺素E2（PGE2），PGE2 又能增加基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、VEGF 和bFGF 等因子的水平，促進(jìn)血管形成[36]。國(guó)外有研究表明子宮內(nèi)膜癌組織中COX-2 的表達(dá)水平明顯高于正常內(nèi)膜組織[27]。此外，COX-2及PGE2的表達(dá)水平升高還能抑制機(jī)體淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等，降低機(jī)體免疫。因此無論是TNF-α、IL 等因子，還是NF-κB 及MMP，在婦科常見惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制中都起著十分重要的作用。我們通過臨床研究[37]發(fā)現(xiàn)益氣清濕化瘀綜合療法可降低盆腔炎反復(fù)發(fā)作患者外周血單核細(xì)胞中TLR2/4 蛋白及血清My D88、TNF-α、IL-6 的表達(dá)水平，My D88 作為TLRs通路的關(guān)鍵接頭蛋白，可活化TLRs 下游信號(hào)，促進(jìn)NF-κB的釋放，進(jìn)而誘導(dǎo)IL-6的分泌。益氣清濕化瘀法通過下調(diào)TLRs 表達(dá)，抑制TLRs/NF-kB 通路活化，正向調(diào)控TNF-α、IL-6 水平，降低二者在體內(nèi)的表達(dá)從而達(dá)到控制炎癥反應(yīng)、防治PID 反復(fù)發(fā)作。而TNF-α、IL-6 在子宮內(nèi)膜癌以及卵巢癌的發(fā)病中起著重要作用，由此推論該通路或能成為防治炎癌轉(zhuǎn)化研究的靶點(diǎn)，但尚需進(jìn)一步的臨床與實(shí)驗(yàn)研究以探索和證實(shí)。

張瑞等[38]觀察消炎方對(duì)慢性子宮內(nèi)膜炎模型大鼠NF-κB，TNF-α等因子的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該方可降低NF-κB、TNF-α等因子的含量。此外，耿紅玲[39]等觀察中藥慢盆消炎方對(duì)子宮內(nèi)膜炎大鼠內(nèi)膜組織MMP-9 表達(dá)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明中藥復(fù)方可減少M(fèi)MP-9 在大鼠體內(nèi)的表達(dá)；亦有臨床研究[40]證明中藥聯(lián)合抗生素治療慢性子宮內(nèi)膜炎可降低患者體內(nèi)TNF-α、IL-6 等促炎因子的水平，提高抗炎因子白介素2（IL-2）的水平，從而提高臨床療效。無論是NF-кB、TNF-α或MMP-9、IL-6，在炎癌轉(zhuǎn)化的過程中可能均扮演著重要的角色，上述研究結(jié)果表明中醫(yī)藥可通過降低這些炎性因子治療相關(guān)炎癥，為今后中醫(yī)藥防治炎癌轉(zhuǎn)化提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3.3 臨床論治—益氣扶正，化瘀解毒

《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“正氣存內(nèi),邪不可干”，說明人體正氣不足時(shí)，邪氣會(huì)伺機(jī)入侵，從而引發(fā)一系列疾病。中藥益氣扶正的藥物如黨參、黃芪等，可通過增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)巨噬細(xì)胞活性，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)化，增加體內(nèi)抗體的生成，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。另有學(xué)者認(rèn)為這類益氣類藥物可降低血液粘稠度，改善血液高凝狀態(tài)，推動(dòng)血液運(yùn)行[41]。而炎癥反復(fù)發(fā)作的核心病機(jī)為正氣虧損，濕瘀膠結(jié)，因此治療時(shí)應(yīng)重在益氣扶正，活血化瘀，清熱除濕?，F(xiàn)代臨床研究表明該治法應(yīng)用于臨床取得了較好的臨床療效，可作用于相關(guān)通路，預(yù)防炎癥反復(fù)發(fā)作。例如杜建華[42]采用益氣扶正、化瘀止血治法治療慢性子宮內(nèi)膜炎，增強(qiáng)機(jī)體免疫，縮宮止血，改善局部微循環(huán)，療效較為滿意；我們認(rèn)為盆腔炎反復(fù)發(fā)作的核心病機(jī)為“氣虛血瘀夾濕”，并提出益氣清濕化瘀綜合療法以防治并重，臨床研究結(jié)果表明該方案在治療盆腔炎反復(fù)發(fā)作療效確切，其作用機(jī)制可能為作用于My D88/TLRs 通路的My D88 靶點(diǎn)，下調(diào)TLRs 的水平，抑制IL-6 的表達(dá)，以減輕炎癥反應(yīng)，改善機(jī)體免疫功能有關(guān)[43]。

現(xiàn)代研究證實(shí)HPV 感染是宮頸癌前病變的高危因素。病毒感染的其中一個(gè)重要誘因即為機(jī)體免疫力下降，故治療時(shí)注重扶正祛邪。中醫(yī)藥防治HPV 感染從而預(yù)防宮頸癌的發(fā)病即體現(xiàn)了黃帝內(nèi)經(jīng)“治未病”的思想?！峨y經(jīng)》提出“知肝之病，當(dāng)先實(shí)脾”，可見我國(guó)古代醫(yī)家對(duì)治未病思想早有認(rèn)識(shí)。HPV 感染屬于中醫(yī)“治未病”理論中潛病未病態(tài)，中藥防治HPV 感染則屬于中醫(yī)“未病先防”，即通過防治HPV 感染從而降低宮頸癌的發(fā)病率?，F(xiàn)代藥理及實(shí)驗(yàn)研究表明，中藥可降低HPV 病毒的負(fù)荷量，改善宮頸局部微環(huán)境，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，例如熊俐等[44]運(yùn)用除濕解毒湯聯(lián)合保婦康栓治療高危型HPV 持續(xù)感染患者，治療后HPV 轉(zhuǎn)陰率達(dá)到73.33%，療效確切；耿曉星等[45]運(yùn)用青黛紫草合劑治療HPV 感染合并CINⅠ及CINⅡ，HPV 轉(zhuǎn)陰率為76.5%，宮頸上皮瘤變轉(zhuǎn)陰率為47.9%，高于空白對(duì)照組。高危型HPV 感染是宮頸癌發(fā)病的高危因素，以上臨床研究表明中醫(yī)藥治療HPV 感染有確切的療效，通過治療HPV 感染預(yù)防其轉(zhuǎn)化為宮頸癌，應(yīng)證了“知肝之病，當(dāng)先實(shí)脾”的中醫(yī)理論。

4 創(chuàng)新性與重要意義

本文首次從炎癥與腫瘤發(fā)病機(jī)制“炎癌學(xué)說”出發(fā)，以近年來婦科炎癥與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展為基礎(chǔ)，結(jié)合中醫(yī)藥對(duì)婦科常見慢性炎癥的臨床及實(shí)驗(yàn)研究，闡述和探討積極防治婦科炎癥反復(fù)發(fā)作的重要性，以及中醫(yī)藥防治婦科炎癥的優(yōu)勢(shì)與特色，具有創(chuàng)新性。婦科炎癥反復(fù)發(fā)作不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量與生殖健康，持續(xù)存在更易誘發(fā)相關(guān)部位惡性腫瘤的發(fā)生并促其發(fā)展，因此積極防治婦科炎癥反復(fù)發(fā)作，同時(shí)進(jìn)一步深入開展臨床及實(shí)驗(yàn)研究，深入探索中醫(yī)藥防治婦科炎癥與腫瘤的機(jī)制及靶點(diǎn)，改變婦科炎癥內(nèi)環(huán)境，阻斷炎癌轉(zhuǎn)化的發(fā)生，對(duì)婦科惡性腫瘤的防治具有重要臨床的意義。