張偉道，韋 東，周婉瑜

（中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 北京 100091）

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）臨床表現(xiàn)以呼吸道感染癥狀為主，基于目前的臨床流行病學(xué)調(diào)查，潛伏期1-14 天，多為3-7 天；密切接觸和呼吸道飛沫為主要傳播途徑，在相對(duì)密閉的環(huán)境中長(zhǎng)時(shí)間暴露于高濃度氣溶膠情況下不排除經(jīng)氣溶膠傳播的可能，該病已被《中華人民共和國傳染病防治法》列入乙類傳染病，并采取甲類傳染病的管理措施[1]。

2020 年 1 月 22 日，第 1 批進(jìn)入武漢的高級(jí)別專家小組的1 名成員因感染COVID-19 被隔離治療，回溯整個(gè)感染過程，其首先出現(xiàn)雙眼的結(jié)膜炎癥狀，表現(xiàn)為眼瞼紅腫、疼痛，于1 天后出現(xiàn)發(fā)熱，由于其全程配戴N95 口罩，但未配戴眼部防護(hù)裝置，高度懷疑新型冠狀病毒（2019 novel corona virus，2019-nCoV）首先由結(jié)膜侵入，COVID-19 的眼表損害引起廣泛關(guān)注[2]。關(guān)于COVID-19 造成眼表損害的研究較少，大多以確診病例報(bào)道的形式出現(xiàn)，在一項(xiàng)對(duì)1099 名COVID-19 患者的研究中，只有0.8% 的患者出現(xiàn)結(jié)膜充血[3]，COVID-19 能否通過結(jié)膜途徑傳播尚無法確定[4]，醫(yī)生和患者大多關(guān)注于其造成的肺部感染癥狀，眼表損害很容易被忽視，可能的氣溶膠傳播途徑，增加了眼科門診和急診醫(yī)務(wù)人員的職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)。本文參考最新的文獻(xiàn)，探討COVID-19 患者眼表損害的表現(xiàn)和中西醫(yī)對(duì)此的認(rèn)識(shí)，探明其機(jī)制，并提出可行的治療對(duì)策。

1 COVID-19眼表損害的發(fā)病特點(diǎn)

COVID-19 的輕癥患者臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、乏力、干咳，少數(shù)伴有鼻塞、流涕、腹瀉及咽痛、肌痛等癥狀，重癥患者病情復(fù)雜，大部分患者在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和或低氧血癥，嚴(yán)重者可急速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、難以糾正的代謝性酸中毒、凝血功能障礙、膿毒癥休克及多器官功能衰竭等[1]。

COVID-19 患者的眼表損害可分為首發(fā)癥狀和伴發(fā)癥狀，以病毒性結(jié)膜炎或者角結(jié)膜炎為主要表現(xiàn)，如結(jié)膜充血、水腫，結(jié)膜下濾泡，分泌物增多，角膜損傷等綜合癥狀；但是COVID-19 患者的眼表損害不能直接對(duì)應(yīng)于西醫(yī)的病毒性結(jié)膜炎或者角結(jié)膜炎，部分患者以眼表單一癥狀出現(xiàn)，比如：結(jié)膜充血、水腫、流淚。Marvi Cheema[5]報(bào)道了北美首例以角結(jié)膜炎為首發(fā)癥狀的病例，患者的主要癥狀是結(jié)膜充血伴水樣分泌物、畏光、眼皮腫痛、結(jié)膜濾泡，角膜上皮缺損由顳部擴(kuò)大至整個(gè)角膜，患眼的結(jié)膜逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè)對(duì)2019-nCoV 呈陽性。Lu Chen[6]通過臨床病例證實(shí)，COVID-19 導(dǎo)致眼表損害可以作為伴發(fā)癥狀出現(xiàn)，1 例確診的COVID-19 患者發(fā)病13 天后出現(xiàn)雙側(cè)結(jié)膜炎癥狀，表現(xiàn)為結(jié)膜充血紅腫，伴水樣分泌物，下瞼結(jié)膜濾泡，異物感，結(jié)膜RT-PCR 檢測(cè)顯示2019-nCoV 陽性，給予對(duì)癥治療后，于發(fā)病第17天后眼表損害癥狀基本消失，結(jié)膜RT-PCR 檢測(cè)顯示2019-nCoV陰性。

葉婭[7]等對(duì)確診的30 例COVID-19 患者研究發(fā)現(xiàn)：以結(jié)膜炎為伴隨癥狀的患者有3例，其中以雙眼結(jié)膜炎為首發(fā)癥狀的患者1例，2例在確診后隔離治療期間出現(xiàn)雙眼結(jié)膜炎的伴發(fā)癥狀，另外27例確診的輕中度COVID-19 中并未發(fā)生結(jié)膜炎，但有2 例結(jié)膜囊拭子病毒核酸檢測(cè)陽性。Zhou[8]等采用回顧性分析的方法對(duì)67 例確診或疑似COVID-19 病例進(jìn)行了研究，67例病例中1 例結(jié)膜囊RT-PCR 檢測(cè)2019-nCoV 陽性、RT-PCR 檢測(cè)結(jié)果可疑陽性有2例，但這3例患者均無眼部癥狀，全部病例中僅有1 例以結(jié)膜炎為首發(fā)癥狀的COVID-19 患者結(jié)膜囊RT-PCR 測(cè)試為陰性?！禞AMA》發(fā)表的1 項(xiàng)研究顯示，臨床確診為COVID-19的38 例患者中，共有12 例有與結(jié)膜炎相一致的眼表損害，如結(jié)膜充血、化膿、溢淚或分泌物增多，1例以流淚為首發(fā)癥狀，28 例患者的鼻咽拭子RT-PCR 檢測(cè)2019-nCoV陽性，其中2例結(jié)膜及鼻咽標(biāo)本檢測(cè)2019-nCoV 陽性；單因素分析顯示，與無眼部癥狀的患者相比，有眼部癥狀的患者更可能有較高的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原以及c 反應(yīng)蛋白和乳酸脫氫酶水平，同時(shí)，臨床癥狀較嚴(yán)重的患者更易出現(xiàn)眼部異常[9]。

以上研究數(shù)據(jù)表明，眼部也是2019-nCoV 的感染入口之一，能否通過結(jié)膜途徑傳播病毒尚無法確定。COVID-19 患者結(jié)膜RT-PCR 檢測(cè)陽性結(jié)果較低，可能受采樣時(shí)間延遲、病毒濃度和診斷方法靈敏度的影響[10]；另一方面，淚液中抗菌成分乳鐵蛋白、分泌型IgA具有保護(hù)作用，暴露于眼表的2019-nCoV 可能首先通過淚道持續(xù)沖洗淚液運(yùn)送至鼻和鼻咽部粘膜，然后引起呼吸道感染[11]。

2 COVID-19眼表損害的發(fā)病機(jī)制

2.1 2019-nCoV的病原學(xué)特點(diǎn)

2019-nCoV 屬于β屬冠狀病毒，其來源可能與穿山甲、蝙蝠、水貂等中間或天然宿主相關(guān)[12，13]。武漢病毒研究所Zhou 等研究表明2019-nCoV 與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome corona virus，SARS-CoV）基因組的相似性高達(dá)79.5%，可用來鑒別病毒的7 個(gè)保守域與SARS-CoV 的氨基酸有94.6%[14]的相似性。最新研究認(rèn)為2019-nCoV 與SARS-CoV 屬于同一種屬，且兩者通過相同的途徑進(jìn)入細(xì)胞，可通過細(xì)胞膜表面人體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受體進(jìn)入細(xì)胞[15]。2019-nCoV 表面具有穗狀突起刺突蛋白S 及核衣殼蛋白N，刺突蛋白S 參與病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)過程，而核衣殼蛋白N 則對(duì)病毒轉(zhuǎn)錄和組裝起到作用，這2 種蛋白使得病毒更加穩(wěn)定，與SARS-CoV 相比對(duì)人更具有感染性[16]。

2.2 COVID-19侵入人眼的解剖學(xué)基礎(chǔ)

眼的結(jié)膜上皮是一種黏膜組織，眼角結(jié)膜組織大部分暴露于外界環(huán)境中，病毒可通過直接接觸、飛沫、氣溶膠等途徑感染角結(jié)膜組織。眼睛與呼吸道在解剖學(xué)上為鄰近器官，眼睛既可為病毒的復(fù)制提供潛在場(chǎng)所，又可作為病毒通過眼－鼻淚管系統(tǒng)－呼吸道之間的解剖學(xué)橋梁轉(zhuǎn)移到眼外部位而導(dǎo)致呼吸道感染的入口，呼吸道出現(xiàn)感染后，病毒可通過這個(gè)解剖學(xué)橋梁感染眼表組織[17，18]。

2.3 COVID-19感染的受體機(jī)制

COVID-19 感染的受體機(jī)制跟ACE2 密切相關(guān)，ACE2 廣泛存在于人體各組織中，如角膜、結(jié)膜、口、鼻黏膜中均有分布，其中以肺毛細(xì)血管內(nèi)皮活性最高[19]，Lu 等發(fā)現(xiàn)ACE2 表達(dá)和分布與感染途徑密切相關(guān)[20]。最新研究表明2019-nCoV 可由刺突蛋白S 結(jié)合ACE2進(jìn)入靶細(xì)胞[21]，Zhou 等進(jìn)一步確證了2019-nCoV 進(jìn)入細(xì)胞的途徑是通過結(jié)合細(xì)胞膜表面ACE2 受體，這種受體機(jī)制跟SARS-CoV 是一樣的[14]。在大量的研究基礎(chǔ)上，Yan等進(jìn)一步解析了完整的ACE2與2019-nCoV受體結(jié)合域結(jié)合的低溫電子顯微鏡結(jié)構(gòu)[22]。這些基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究為COVID-19通過眼表組織感染提供了一定的理論依據(jù)。

2.4 其他因素

COVID-19 患者的眼表損害還受多種因素的影響，不一定與2019-nCoV 直接相關(guān)，要結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果綜合判斷。張明昌[23]指出，結(jié)膜出血跟發(fā)熱癥狀、全身疾病、其他眼病疾病相關(guān)，比如：高熱的COVID-19 患者會(huì)出現(xiàn)眼部血管擴(kuò)張而充血；處于危重期、晚期的COVID-19 患者出現(xiàn)多器官損傷和衰竭時(shí)，眼部組織也會(huì)發(fā)生充血水腫，甚至滲出。同時(shí)，還應(yīng)注意區(qū)別其他病毒和2019-nCoV 感染導(dǎo)致的眼表損害，臨床癥狀很容易混淆，病毒核酸檢測(cè)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

3 COVID-19眼表損害的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

COVID-19 具有強(qiáng)烈傳染性和發(fā)病急驟的特點(diǎn)，歸屬于中醫(yī)“疫病”范疇，病因?yàn)楦惺芤甙O之氣[1]。結(jié)合當(dāng)代中醫(yī)大家的認(rèn)識(shí)，本病病位主要在“肺”，病機(jī)為“疫毒”夾“濕”，病機(jī)特點(diǎn)跟“濕、毒、瘀、虛”密切相關(guān)[24]。

COVID-19 眼表損害主要為：結(jié)膜充血、水腫，伴水樣分泌物，流淚過多，鏡下表現(xiàn)為結(jié)膜下濾泡、角膜損傷等，根據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)，可將其歸屬于中醫(yī)眼科“天行赤眼”范疇。祖國醫(yī)學(xué)對(duì)本病早有認(rèn)識(shí)，《銀海精微》[25]記載：“天行赤眼者，謂天地流行毒瓦斯，能傳染于人，一人害眼傳于一家……是謂天行赤眼，”“天時(shí)流行，瘴毒之氣相染，”認(rèn)為本病具有強(qiáng)烈傳染性，病因?yàn)樘鞎r(shí)流行、瘴毒之氣傳染，因此治療宜涼血清熱解毒?！秾徱暚幒穂26]對(duì)本病的闡述為：“淚澀睛疼，或椒瘡沙擦，或怕熱羞明，或一目而傳兩目，或七日而自清寧，”認(rèn)為本病病機(jī)為三焦浮躁、肺氣壅塞所致?！蹲C治準(zhǔn)繩·雜病》[27]曰：“目赤痛或睥腫，頭痛怕熱羞明，涕淚交流等證……往往老幼相染著是也，”認(rèn)為本病病機(jī)為內(nèi)外合邪交攻于目而發(fā)，病因與時(shí)行熱邪和痰火熱病密切相關(guān)，根據(jù)經(jīng)絡(luò)、陰陽、表里辨證施治?！赌拷?jīng)大成》[28]對(duì)本病的描述為“此癥目赤痛，怕熱羞明，涕淚交流，或瞼腫頭痛……”認(rèn)為本病乃時(shí)氣流行、熱邪乘侮所致，根據(jù)當(dāng)時(shí)四時(shí)運(yùn)氣的不同，本病會(huì)出現(xiàn)不同的兼證，如：少陰司天，風(fēng)熱旺盛，則目瞑而痛；太陰濕土司天，氣郁于上則見瞼腫赤爛，厥陰司天，風(fēng)燥火侵則目眚等。

內(nèi)經(jīng)有云：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！苯Y(jié)膜在中醫(yī)眼科中對(duì)應(yīng)白睛，白睛隸屬于肺臟，在結(jié)合此次疫情的特點(diǎn)，筆者認(rèn)為COVID-19 造成眼表損害的中醫(yī)病機(jī)為：患者正氣本虛，復(fù)感疫癘之氣，疫毒直接侵入目絡(luò)，襲于白睛；或者疫毒首先犯肺，循經(jīng)上犯白睛所致。

4 COVID-19眼表損害的治療對(duì)策

4.1 西醫(yī)治療對(duì)策

目前針對(duì)COVID-19眼表損害的局部用藥治療及循證醫(yī)學(xué)研究較少，Lu Chen[6]報(bào)道了一例處于感染中期伴發(fā)雙側(cè)結(jié)膜炎的COVID-19 病例，結(jié)膜RT-PCR顯示2019-nCoV 陽性，給予利巴韋林眼藥水局部對(duì)癥治療，5天的患者眼部癥狀基本消失。對(duì)于COVID-19患者可能出現(xiàn)的眼表損害癥狀，一經(jīng)確診，應(yīng)以全身綜合治療為主，局部用藥策略可參考美國結(jié)膜炎診療指南[29]中針對(duì)病毒性角結(jié)膜炎的診療方案，如干擾素滴眼液、0.1%利巴韋林滴眼液、0.15%更昔洛韋凝膠點(diǎn)眼治療；合并細(xì)菌感染應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用抗生素滴眼液，如左氧氟沙星滴眼液等。COVID-19 患者的全身治療，應(yīng)采用第7 版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》給予相關(guān)的抗病毒治療，可嘗試使用利托納韋、α-干擾素、利巴韋林、磷酸氯喹等[1]。

4.2 中醫(yī)治療對(duì)策

西醫(yī)針對(duì)2019-nCoV 缺乏特效的抗病毒藥物，中醫(yī)藥治療發(fā)揮著重要角色，第7版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》的中醫(yī)部分并未涉及眼部癥狀的辨證治療，臨床工作者應(yīng)該運(yùn)用中醫(yī)辨證體系靈活運(yùn)用。通過辨證論治，《中醫(yī)眼科學(xué)》[30]將天行赤眼分為初感戾氣和熱毒熾盛2個(gè)證型，以疏風(fēng)清熱、瀉火解毒為治療原則。初感戾氣證證侯表現(xiàn)為：患眼沙澀灼痛，畏光流淚，眵多清稀，白睛紅赤、溢血，胞臉紅腫，耳前頜下可捫及腫核，舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈浮數(shù)，給予驅(qū)風(fēng)散熱飲子加減治療；熱毒熾盛證證侯表現(xiàn)為：白睛赤腫，胞瞼紅腫，白晴溢血，黑睛星翳，羞明剌痛，熱淚如湯，口渴引飲，尿赤便結(jié)，舌質(zhì)紅，苔黃，脈數(shù)，給予瀉肺飲加減治療。COVID-19 眼表損害的中醫(yī)治療應(yīng)全身辨證和局部辨證相結(jié)合，當(dāng)COVID-19 患者全身癥狀明顯時(shí)，以全身辨證治療為主，按照第7 版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》的中醫(yī)證候分型辨證論治，魚腥草滴眼液和熊膽粉滴眼液可作為眼局部癥狀的輔助治療。當(dāng)眼部癥狀突出，全身癥狀不明顯時(shí)，以局部辨證治療為主，選用驅(qū)風(fēng)散熱飲子或?yàn)a肺飲加減；伴有乏力和胃腸不適，加用藿香正氣膠囊，伴有乏力和發(fā)熱，加用金花清感顆?；蛏徎ㄇ逦聊z囊[1]。

5 展望

COVID-19 疫情爆發(fā)以來，在全國人民的共同努力下取得階段性勝利，感染的高峰已經(jīng)過去，但疫情尚未完全控制，無癥狀感染者也可能成為傳染源。COVID-19 患者的眼表損害可分為首發(fā)癥狀和伴發(fā)癥狀出現(xiàn)，結(jié)膜囊能檢測(cè)到2019-nCoV，眼表損害的發(fā)病機(jī)制尚不明確，能否通過結(jié)膜途徑傳播存在很大爭(zhēng)議，未來還需要大樣本的臨床研究和在動(dòng)物模型、體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步探索來提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前對(duì)2019-nCoV 所致的眼部損害的認(rèn)識(shí)還很不完善，需要繼續(xù)觀察研究，臨床工作者更要重視COVID-19造成的眼表損害，做好臨床防護(hù)；在積極研發(fā)疫苗和抗病毒物的同時(shí)，發(fā)揮中醫(yī)的特色作用，對(duì)已確診的患者采用中西醫(yī)結(jié)合方法進(jìn)行治療。