王麗康，董建軍，廖琳

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟南；3.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南)

0 引言

糖尿病作為全球三大慢性疾病之一，嚴(yán)重威脅人類健康，其發(fā)病率也在逐年增加。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)第9版統(tǒng)計結(jié)果[1]顯示，2019年全球糖尿病患病率為9.3%(4.63億人)，預(yù)計到2030年將上升到10.2%(5.78億人)，到2045年全球?qū)⒂?0.9%(7億人)患糖尿病，糖尿病患者中有二分之一(50.1%)不知道自己患有糖尿病。糖尿病作為一種常見的代謝性疾病，因體內(nèi)持續(xù)高血糖狀態(tài)引發(fā)全身一系列異常癥狀，其心、腦、腎、眼、神經(jīng)及周圍血管病變嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生命。研究發(fā)現(xiàn)，約50%的糖尿病患者死于大血管并發(fā)癥，其中心血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死、致殘的主要原因，而動脈粥樣硬化是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的前提，為其主要的病理改變。頸動脈是動脈粥樣硬化的好發(fā)部位，因其位置表淺，易于探測，動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)增厚是動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)事件的強力預(yù)測因子，因此可作為反應(yīng)全身大血管病變的重要依據(jù)。因此怎樣有效地預(yù)防并較早地發(fā)現(xiàn)、治療糖尿病大血管病變顯得尤為重要，中醫(yī)學(xué)對糖尿病的認(rèn)識最早，歷代醫(yī)家對糖尿病有深入的研究，采取積極有效的中、西醫(yī)措施防治2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化，對降低2型糖尿病發(fā)生大血管并發(fā)癥、降低糖尿病的醫(yī)療保健支出以及提高糖尿病患者的生活質(zhì)量和生存率具有非常重要的意義。

1 中醫(yī)對糖尿病的認(rèn)識

1.1 病名

在世界醫(yī)學(xué)史上，中醫(yī)對于消渴病的認(rèn)識最早，糖尿病屬中醫(yī)的“消渴”范疇。消渴最早見于《素問·奇病論》：“病有口甘者，病名為何？……名曰脾癉”，“脾癉......此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！庇指鶕?jù)病因病機、癥狀的不同，《內(nèi)經(jīng)》中分別記載有“消癉”、“肺消”、“膈消”、“消中”等多種名稱，認(rèn)為“內(nèi)熱”為其主要病機。漢代著名醫(yī)家張仲景的《金匱要略》對本病有專篇論治記載并提出最早的治療方藥，“渴欲飲水，口干舌燥者，白虎加人參湯主之。”又曰：“男子消渴，小便反多，以飲一斗，小便一斗，腎氣丸主之?！薄锻馀_秘要·消中消渴腎消》引《古今錄驗》對消渴病的臨床特點進行了明確的論述，曰：“渴而飲水多，小便數(shù)......甜者，皆是消渴病也。”又有“每發(fā)即小便至甜”，“焦枯消瘦”。古代醫(yī)家對其并發(fā)癥也有明確記載，劉河間在《宣明論方·消渴總論》中提出“可變?yōu)槿改炕騼?nèi)障”?！督饏T要略》中提到：“血痹陰陽俱微，寸口關(guān)上微，尺中小緊，外癥身不仁，如風(fēng)痹狀，黃芪桂枝五物湯主之?！敝嗅t(yī)學(xué)對于頸動脈粥樣硬化有了深入的認(rèn)識，但沒有明確的中醫(yī)病名，結(jié)合其發(fā)病的部位、原因、癥狀特點等，可歸為“脈痹”范疇。“脈痹”始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·痹論》曰：“痹在于脈則血凝而不流”，“痹或痛，或不痛，或不仁......其不痛不仁者，病久深，營衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時疏，故不通?！?，認(rèn)為“血瘀”為其主要病因。李梃在《醫(yī)學(xué)入門·搏風(fēng)》中將痹分為“皮、脈、肌、筋、骨五痹”，其中頸動脈粥樣硬化歸屬于“五體痹”中的“頸部脈痹”。因歷史研究的局限性，糖尿病合并頸動脈粥樣硬化在中醫(yī)學(xué)中沒有明確的病名，部分學(xué)者認(rèn)為其屬于“消渴病合并癥”范疇。

1.2 病因

消渴病的病因復(fù)雜，早在兩千多年《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出“消渴”一名起，歷代醫(yī)家經(jīng)過長期的認(rèn)識和臨床實踐，對消渴病的病因病機已有了全面認(rèn)識及論書記載。《素問·奇病論》：“此肥美之所發(fā)也，此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！笔仁撤矢屎裎叮嬍呈Ч?jié)，傷脾致使運化失司?！杜R證指南醫(yī)案·三消》中指出：“心境愁郁，內(nèi)火自燃，乃消證大病?！庇艟没療峄?，情志失調(diào)，耗傷陰津。糖尿病合并頸動脈粥樣硬化多因消渴病嗜食肥甘厚味致使?jié)駸崂ⅰ⒂艟没療釋?dǎo)致耗傷陰津、先天稟賦不足陰虛熱盛，日久氣陰耗傷，氣血運行不暢，致使血脈閉塞，水濕、痰濁、瘀血結(jié)于脈中，血瘀貫穿始終，肝、脾、腎為主要病變臟腑，基本病機在于本虛標(biāo)實。糖尿病合并頸動脈粥樣硬化是糖尿病的進一步發(fā)展，由此可以看出，其中醫(yī)證型與糖尿病的證型分布基本一致，陰虛為本，血瘀為標(biāo)，其中以氣陰兩虛、血瘀脈絡(luò)、濕熱困脾三種證型常見。

1.2.1 氣陰兩虛

《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云：“五臟皆柔弱，善病消癉”，消渴病的基本病機為陰虛內(nèi)熱，陰虛為本，燥熱為標(biāo)。先天稟賦不足，肝、胃、腎陰虛，消渴日久，內(nèi)熱傷陰耗氣，致使氣陰兩虛，正如《素問·陰陽應(yīng)象大論》中提出：“壯火食氣?！庇帧额惤?jīng)·陰陽類》曰：“請以釜觀，得其象矣。夫水在釜中，下得陽火則水干，非水干也，水化氣而去也；上加復(fù)固則水生，非水生也，氣化水而流也......水氣一體，于斯見矣。而人之精氣亦猶是也?！苯蚰芑瘹猓餆醾?，故陰津虧損時，可導(dǎo)致氣衰。氣行則血行，陰虛耗氣，致使氣虛則無力推動血行，肝腎氣虛，血液運行不暢，血脈瘀滯?！侗静菥V目》中指出：“故曰氣者血之帥也。氣升則升，氣降則降；氣熱則行，氣寒則凝?！?/p>

1.2.2 血瘀脈絡(luò)

肝主疏泄，若肝氣虛衰，肝失疏泄調(diào)達(dá)，則血液運行無力，致使氣滯血瘀，正如孫思邈《千金備急要方》中提出：“氣血瘀滯則痛，脈道阻塞則腫，久瘀而生熱?！庇滞跚迦蔚摹夺t(yī)林改錯》曰：“血受熱則煎熬成塊”，日久燥熱內(nèi)生，易擾血分，血熱瘀毒內(nèi)蘊，痹阻脈絡(luò)，致使脈道不通。

1.2.3 濕熱困脾

脾主運化，主升清降濁，為制水之臟，嗜食肥甘厚味，飲食失節(jié)，易傷脾胃，若脾失健運，水液代謝失常，則水濕內(nèi)生，正如《素問·至真要大論》說：“諸濕腫滿，皆屬于脾?！倍鴿駷殛幮埃讉枤?，日久聚生內(nèi)熱，煎液成痰，濕性重濁黏滯，可停滯于臟腑經(jīng)脈，聚濕生痰，痰熱互結(jié)，阻止氣血運行，致生瘀血。《臨證指南醫(yī)案》認(rèn)為：“初病濕熱在經(jīng)，久則瘀熱入絡(luò)?！?/p>

2 西醫(yī)發(fā)病機制研究

2.1 頸動脈斑塊的形成

動脈粥樣硬化(AS)在臨床上多為無明顯癥狀，但可以在幾十年內(nèi)隱匿發(fā)展[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AS的發(fā)生是由于氧化的低密度脂蛋白積聚在內(nèi)膜使其增厚，內(nèi)皮細(xì)胞在其刺激下產(chǎn)生促炎因子，在單核細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞的共同參與下形成，可以同時發(fā)生在頸動脈及冠狀動脈等處[3]。動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)增厚是動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)事件的強力預(yù)測因子。大量流行病學(xué)研究及臨床試驗證實，IMT增加已成為心血管事件的獨立危險因素，而諸如心肌梗死、腦卒中等都是動脈粥樣硬化“終末期”人群[4]。研究發(fā)現(xiàn)，IMT可以預(yù)測ASCVD事件，但是只有頸動脈內(nèi)-中膜厚度(cIMT)和股動脈IMT可以獨立預(yù)測阻塞性冠脈事件，而cIMT的特異性(74%)、敏感性(76%)分別高于股動脈IMT的特異性(60%)、敏感性(70%)[5]。cIMT≥1.00mm被定義為頸動脈粥樣硬化[6-7]。

頸動脈斑塊的發(fā)病機制有不同的說法，很多學(xué)者認(rèn)為脂肪異常作用于血管壁引起炎性反應(yīng)是導(dǎo)致頸動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要因素，此外，內(nèi)皮損傷引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)也促進了頸動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。Li X等人[8]發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性分子(如結(jié)晶膽固醇)觸發(fā)NLRP3炎性小體后也可以發(fā)展為AS。NLRP3能夠檢測到如高血糖、脂肪酸、尿酸、膽固醇晶體等的內(nèi)源性危險信號，其中膽固醇晶體被認(rèn)為是產(chǎn)生AS過程中NLRP3的主要激活因子[9-12]。研究顯示，頸動脈斑塊與性別、年齡、糖尿病、高血脂、高血壓、肥胖、遺傳因素、吸煙、飲酒等環(huán)境因素具有相關(guān)性。

2.2 頸動脈粥樣硬化的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療

主要分為藥物治療和一般治療，藥物治療主要通過抗血小板聚集、降脂、抗氧化來進行有效調(diào)節(jié)，非藥物治療主要是通過健康教育包括合理飲食、適當(dāng)運動、戒煙戒酒、調(diào)節(jié)情志等進行干預(yù)，以及手術(shù)治療。

2.3 糖尿病合并頸動脈粥樣硬化的發(fā)病機制

眾所周知，2型糖尿病是一種代謝性疾病，而有研究發(fā)現(xiàn)，AS也是代謝性疾病，并且兩者具有相似的病理生理機制，包括NLRP3(核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域，富含亮氨酸的家族等)的炎癥激活小體[13-14]。當(dāng)血糖升高，或血糖波動較大時，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生炎性反應(yīng)，低密度脂蛋白被氧化，IMT隨之增厚。此外，AS還與胰島素抵抗、年齡、性別、吸煙、家族遺傳、糖化血紅蛋白、血脂等多種因素有密切關(guān)系。

2.3.1 脂代謝異常

胰島素抵抗是2型糖尿病脂代謝異常非常重要的原因。胰島素抵抗是2型糖尿病的基本機制，能夠促進肝分泌VLDL并對ApoB進行降解[15]。2型糖尿病中若出現(xiàn)血脂異常，一般表現(xiàn)為甘油三酯升高，HDL-C降低，LDL-C水平正?；蚵杂猩遊16-17]。ApoB和TG升高則進一步導(dǎo)致HDL-C降低，最終出現(xiàn)ApoB / ApoA-I比率上升[18]。當(dāng)機體處于高血糖狀態(tài)時，會釋放出大量的非脂肪組織的脂肪酸，脂蛋白脂肪酶的活性降低，LDL被氧化增多，成為動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一，如此循環(huán)，致使糖尿病發(fā)生動脈硬化。

2.3.2 高血糖

機體內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊破裂或脫落的不穩(wěn)定性成為心血管疾病(CVD)事件至關(guān)重要的發(fā)病機理。由于脂質(zhì)含量水平不同，新生血管的產(chǎn)生，動脈粥樣硬化中的內(nèi)皮細(xì)胞炎性附著物的厚度多少以及高血糖持續(xù)高血糖狀態(tài)等不同的病變組織特征導(dǎo)致斑塊破裂脫落[19-22]。糖尿病胰島素抵抗也可以導(dǎo)致斑塊破裂、心血管事件發(fā)生[23]，高血糖又是產(chǎn)生動脈硬化的關(guān)鍵因素，激活內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致白細(xì)胞附著在血管內(nèi)皮細(xì)胞上。

2.3.3 炎癥細(xì)胞因子

白細(xì)胞介素-6(IL-6)是一種炎癥細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化是炎癥的過程，炎癥因子IL-6可以誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，是動脈粥樣硬化炎癥過程的重要參與因子[24]。IL-6已經(jīng)成為2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥的獨立預(yù)測因子。IL-6引起動脈粥樣硬化的機制包括誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞，促進血小板聚集形成血栓，刺激血管平滑肌增殖以及增加巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)沉積[25]。

2.3.4 胰島素抵抗

胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)生動脈粥樣硬化的重要因素。胰島素抵抗，機體處于高血糖，引起內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)，同時發(fā)生脂質(zhì)氧化，造成內(nèi)皮功能障礙，從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

2.3.5 家族遺傳

2型糖尿病具有遺傳性。胰島素抵抗是2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)，同樣具有可遺傳性[26]。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的孩子比非糖尿病人的孩子具有更高的胰島素抵抗、炎癥標(biāo)志物、IMT水平更高及內(nèi)臟脂質(zhì)沉積[27-29]。Dash DK等人[30]研究發(fā)現(xiàn)，針對cIMT方面，與家族中無糖尿病史的個體相比，2型糖尿病患者的一級親屬的水平更高，并且對于父母都患有糖尿病的人比只有父親或只有母親患有糖尿病的人cIMT水平更高。對于具有糖尿病家族遺傳傾向的人來說，他們胰島素抵抗更明顯，血糖控制差，cIMT水平更高，更易并發(fā)動脈粥樣硬化，更易發(fā)生心血管并發(fā)癥。

3 小結(jié)

綜上所述，頸動脈粥樣硬化是發(fā)生心血管疾病的重要因素，其本身由多種機制產(chǎn)生，中醫(yī)藥在認(rèn)識、預(yù)防及治療糖尿病合并頸動脈粥樣硬化方面已有豐富的臨床經(jīng)驗，中西并用，揚長補短，提高患者的生存率，降低糖尿病的醫(yī)療保健支出。