李錦青 葉志斌

人體內(nèi)的鈣主要通過尿液排泄出體外，尿鈣排泄過程受多種激素(如甲狀旁腺激素、降鈣素等)、轉運蛋白和反饋調節(jié)回路的調控，當體內(nèi)的鈣負荷增加(如胃腸道吸收增多、骨骼破壞釋放增多或腎臟重吸收減少)時，尿鈣排泄量增多，進而形成高鈣尿癥。根據(jù)高鈣尿癥的發(fā)生機制，可將其分為原發(fā)性(特發(fā)性)高鈣尿癥(idiopathic hypercalciuria，IH)和繼發(fā)性高鈣尿癥兩大類。本文將對IH的概念和發(fā)生機制進行綜述。

1 高鈣尿癥的定義和診斷

經(jīng)腸道攝入的鈣進入血液循環(huán)后，大部分沉積在骨骼和牙齒，少部分以結合鈣或游離鈣的形式存在于血液中。腎臟對濾過的鈣進行重吸收和排泄，以調節(jié)機體鈣平衡。血鈣水平升高或腎臟重吸收鈣功能發(fā)生障礙時，尿鈣水平相應增高，當尿鈣水平升高到一定程度時即為高鈣尿癥(hypercalciuria)。目前其診斷標準主要有3種[1]：①正常飲食情況下，女性尿鈣排泄量>250 mg/24 h，男性尿鈣排泄量>300 mg/24 h；②尿鈣排泄量>4 mg/(kg·24 h)；③尿鈣排泄量超過攝入同等雌激素水平和鈣量人群的正常尿鈣排泄值上限。目前，臨床以第1種診斷標準作為常用的診斷依據(jù)。然而，關于高鈣尿癥的診斷標準尚未達成共識。

有學者提出根據(jù)尿鈣與尿肌酐比值(uCa/Cr)來診斷高鈣尿癥；但研究[2]結果顯示，該方法誤診率較高。因此，24 h尿鈣排泄量仍是診斷高鈣尿癥的主要臨床依據(jù)。

2 IH的發(fā)生機制

IH是遺傳相關的代謝性疾病，由Albright等[3]首次報道。以在正?；蛳掴}飲食情況下，血鈣水平正常而尿鈣水平異常升高為特征，患者外周血中甲狀旁腺激素、磷和1，25-二羥維生素D3[1，25-(OH)2-D3]水平正常，多伴有泌尿系統(tǒng)結石和骨質疏松等病變。該病根據(jù)引起IH的病變部位，可分為3類[4]：①吸收性高鈣尿癥(absorptive hypercalciuria),由腸道對鈣的吸收異常增多引起；②重吸收性高鈣尿癥(resorptive hypercalciuria),由骨轉換增多、骨鈣流失增多引起；③腎漏性(renal leak)高鈣尿癥,由腎小管鈣轉運缺陷造成的鈣丟失引起，該型常伴有腸吸收和骨動員增多。

2.1 腸道源性IH 飲食攝取的鈣主要在小腸被吸收入血液循環(huán)。在小腸中，鈣主要通過跨細胞機制被吸收。在跨細胞吸收途徑中，Ca2+通過小腸上皮細胞的頂端鈣通道(CaT1/ECaC, 即TRPV6/TRPV5)進入細胞內(nèi)，在細胞質中與鈣結合蛋白D9K結合。在細胞的基底外側面，再利用Ca2+-ATP酶(PMCA)產(chǎn)能通過細胞膜[5]。

研究[6]結果表明，1，25-(OH)2-D3可上調細胞表面鈣通道蛋白的表達，包括在小腸上皮細胞中表達的TRPV6。因此,部分學者認為通道蛋白表達的上調引起的機體對1，25-(OH)2-D3或其類似物的敏感性升高，可能是引起腸道鈣吸收異常增多進而誘發(fā)高鈣尿癥的主要原因。1993年，研究者對IH動物模型的研究[7]發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠腸道中維生素D受體(VDR)的表達是對照組的2倍。

近年來，在腸道對鈣吸收的研究中，鈣敏感受體(calcium-sensing receptor，CaSR)成為一個新熱點。有學者認為，CaSR在腸道的激活可抑制腸道對鈣的吸收，進而達成鈣吸收的平衡[8]。Lee等[9]通過體外研究和動物實驗證實，CaSR的激活可以通過調控TRPV6減少腎臟對鈣的重吸收。然而，IH患者腸道鈣吸收的增多對疾病發(fā)生、發(fā)展影響的相關機制，仍待進一步明確。

2.2 腎臟源性IH 腎小管中鈣跨上皮轉運有細胞旁途徑和跨細胞途徑兩種。細胞旁途徑的轉運依賴于細胞膜兩側的電化學梯度，并受到緊密連接蛋白(claudin)的調控；跨細胞途徑則通過細胞頂端進入、跨細胞質轉運、基底外側出膜等步驟實現(xiàn)[10]。Worcester等[11]的研究結果表明，即使血甲狀旁腺激素分泌、腎負荷處于同等水平，IH患者的餐后尿鈣水平也較對照組顯著升高，這提示高鈣尿癥可能主要由腎小管重吸收功能發(fā)生障礙引起。

2.2.1 腎臟近端小管 由腎小球濾過的鈣首先會在近端小管中被重吸收。近端小管對鈣的重吸收機制十分復雜，主要通過細胞旁途徑，少部分由鈉-質子交換蛋白-3(NHE-3)驅動進行轉運[10]。動物實驗證實，敲除NHE-3會引起尿鈣增多和骨質減少[12]。在腎臟近端小管分布的鈉磷轉運蛋白(Na+-P transporter)已被證實參與了某些遺傳性小管病變所致的高鈣尿癥的發(fā)生，其中編碼鈉依賴磷酸鹽運輸?shù)鞍?a(NaPi-Ⅱa)的基因SLC34A1的變異可以引起2型腎小管性范可尼綜合征(renotubular Fanconi syndrome type 2，F(xiàn)RTS2)[13]，以及遺傳性低血磷佝僂病伴高鈣尿癥(hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria，HHRH)[14]。這兩種常染色體隱性遺傳疾病均伴有高鈣尿癥。此外，腎小管上皮細胞的CaSR在IH致病中的作用也引起了諸多關注。雖然，關于CaSR在近端小管的分布尚存有爭議，但較多學者仍認為，CaSR參與了近端小管對鈣的重吸收。Maiti等[15]的體外研究結果證實，近端小管細胞CaSR的活化可上調VDR的表達。Capasso等[16]則在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，敲除CaSR或給予CaSR阻滯劑可抑制腎小管上皮細胞對鈣離子的重吸收。

2.2.2 髓襻升支粗段 髓襻升支粗段主要通過細胞旁途徑重吸收鈣，該過程受緊密連接蛋白14、16和19等調控，其重吸收的驅動力主要源于鈉-鉀-氯化物協(xié)同轉運蛋白(NKCC)2和基底外側鈉鉀ATP酶對鈉的重吸收。腎間質鈣濃度上升會激活基底外側CaSR，降低NKCC2活性并直接調節(jié)細胞旁途徑對鈣的通透性[10]。其中，NKCC2和伴隨的向內(nèi)整流通道(ROMK)的編碼基因突變會引起一種常染色體隱性遺傳疾病，即Bartter綜合征[17-18]；該綜合征以高鈣尿癥和低鉀性堿中毒等為特征，間接證實了NKCC2和ROMK在尿鈣調節(jié)中的重要作用。影響髓襻升支粗段對鈣重吸的另一個重要因素是緊密連接蛋白。作為細胞間緊密連接的組成部分，緊密連接蛋白能調節(jié)腎小管對小離子、溶質和水的通透性。其中，緊密連接蛋白14、16和19在髓襻升支粗段可形成復合體，共同調節(jié)髓襻升支粗段對鈣的重吸收。編碼緊密連接蛋白16、19的基因CLDN16、CLDN19的變異與家族性低鎂血高鈣尿癥(familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis，F(xiàn)HHNC)的發(fā)生相關[19-20]。迄今，已發(fā)現(xiàn)68個與FHHNC發(fā)生有關的CLDN16和CLDN19的變異位點[21]。除了CLDN16、CLDN19外，在一些全基因組關聯(lián)研究[22-23]中還發(fā)現(xiàn)，CLDN14的變異也同樣與高尿鈣、低骨密度，以及尿路結石的形成有關。除外上述兩個因素，在髓襻升支粗段大量分布的CaSR對鈣的重吸收也發(fā)揮了重要的調節(jié)作用。對家族性多發(fā)性腎結石患者的基因組學研究[24]發(fā)現(xiàn)，多個基因突變與CaSR相關，從而為證明CaSR與IH之間的關系提供了有力證據(jù)。其他相關研究[25]發(fā)現(xiàn)，CaSR的激活會上調CLDN14的表達，進而抑制鈣的重吸收，可能導致高鈣尿癥和腎結石形成。

2.2.3 腎臟遠端小管、連接小管和集合管 在遠端小管中，鈣離子的轉運主要是通過跨細胞途徑實現(xiàn)。鈣離子通過TRPV5通道進入小管的頂端細胞，并與細胞內(nèi)的鈣結合蛋白D28k結合，再通過鈉-鈣交換體(NCX)1和鈣ATP酶(PMCA)4離開細胞基底側，與此同時，鈉通過NCC(DCT1)或上皮鈉通道(ENaC、DCT2和CNT)進入細胞，并通過基底外側鈉鉀ATP酶離開細胞[10]。遠端小管和連接小管部分上皮細胞的頂端高表達TRPV5，其在體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的調節(jié)中發(fā)揮重要作用。敲除TRPV5的小鼠會出現(xiàn)高尿鈣、腸鈣吸收增多、骨質破壞等類似人類IH的表現(xiàn)[26]。而在人類，TRPV5基因的罕見錯義突變可引起復發(fā)性腎結石[27]。Wang等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，編碼TRPV5的L530R基因的突變可直接破壞TRPV5的結構并抑制鈣轉運活動，從側面提示了TRPV5在高鈣尿癥發(fā)生中的作用。

集合管一般不參與鈣的重吸收，集合管中的鈣濃度通常取決于上游的近端小管、髓襻升支粗段和遠端小管對鈣的重吸收程度[10]。

2.3 骨源性IH 1982年的研究[29]結果顯示，IH患者在低鈣飲食情況下尿鈣水平仍高于血鈣水平，進而造成骨鈣的重度流失，其后又有多個研究發(fā)現(xiàn)IH患者可出現(xiàn)骨重吸收速率、骨轉化速率加快和骨密度降低等現(xiàn)象。近年來，盡管有學者利用動物模型研究[30]發(fā)現(xiàn)，IH患者骨骼中的VDR升高是導致其骨鈣吸收增多并引起高鈣尿癥的原因，但其具體機制仍待進一步研究后明確。

3 結 語

IH的發(fā)病不能由單一的機制或理論來解釋，其發(fā)病受基因背景、飲食結構等多種因素調控。高鈣尿癥患者可形成腎鈣質沉積或泌尿系統(tǒng)結石，并可伴發(fā)血尿、排尿困難，甚至腎衰竭等一系列并發(fā)癥。然而，目前對于IH的治療主要為飲食控制，以及應用噻嗪類利尿劑促進其排泄，以降低血鈣，控制尿鈣水平。因此，進一步深入研究IH的發(fā)生機制，有助于盡快完善對該疾病的干預和治療措施，改善患者預后，減少并發(fā)癥的發(fā)生。