麝香酮藥理作用的研究進(jìn)展＊

齊 娜，段文娟，李雅婧，康爽明，張尚前，周先泰，莫富權(quán)，奉建芳

（1. 桂林醫(yī)學(xué)院 桂林 541004；2. 沈陽藥科大學(xué) 沈陽 110016；3. 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 南寧 530299）

芳香開竅為用性味芳香，具有宣閉開竅作用的方劑治療邪氣壅盛、蒙蔽心竅所致神昏竅閉的治療方法。麝香是芳香開竅的代表藥之一，性溫、無毒、味苦，入心、脾、肝經(jīng)，有開竅、醒神、通絡(luò)、散淤等功效，主要用于冠心病、中風(fēng)以及驚厥等疾病的治療。因天然麝香稀缺名貴，國家嚴(yán)格限定其使用范圍，目前僅有少數(shù)中成藥使用天然麝香，如安宮牛黃丸，片仔癀，西黃丸等[1]。然而市售含有麝香的中成藥如麝香保心丸、心寶丸、克癀膠囊以及麝香風(fēng)濕膏等使用的則是人工麝香。麝香酮是麝香的主要生理活性物質(zhì)，化學(xué)名為3- 甲基環(huán)十五烷酮(3-methylcyclopentade)，為無色或微黃色油狀液體，與麝香具有相同氣味，臨床療效與天然麝香基本一致，可作為麝香的替代用品[2]。本文從中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、抗炎、抗腫瘤等方面對麝香酮的藥理作用進(jìn)行綜述，為麝香酮的進(jìn)一步研究應(yīng)用和臨床治療提供參考。

1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用

1.1 透過血腦屏障

麝香酮不僅本身易透過血腦屏障（Blood brain barrier，BBB），還可調(diào)節(jié)BBB 對藥物的透過性。陳文塏等[3]報道，經(jīng)大鼠尾靜脈注射麝香酮5 min 后，大鼠腦組織中麝香酮濃度已達(dá)峰值，表明麝香酮能通過BBB 快速進(jìn)入腦內(nèi)。與其他臟器相比，麝香酮在腦組織中較穩(wěn)定、代謝慢，且在腦內(nèi)蓄積時間較長，能較長時間發(fā)揮通關(guān)利竅和醒腦通絡(luò)的功效。另有研究[4]發(fā)現(xiàn)在不同的生理和病理狀態(tài)下，麝香酮對BBB 通透性的調(diào)節(jié)效應(yīng)是不同的。麝香全藥與麝香的石油醚提取部位能顯著提高正常小鼠腦組織中的伊文思藍(lán)（Evans blue，EB）含量，對小鼠正常生理狀態(tài)下的BBB具有一定的開放作用。而對于局灶性腦缺血大鼠模型，股靜脈注射伊文氏藍(lán)-生理鹽水溶液，由于BBB 通透性增強，腦組織EB 含量明顯增加，而麝香酮不同劑量均對其腦組織EB 含量增加有不同程度的降低作用[5]。趙庭鑒等[6]研究顯示麝香酮可增強新生大鼠神經(jīng)生長因子跨越血腦屏障，表明麝香酮具有提高血腦屏障通透性的特性。Chen 等[7]報道，麝香酮能增加BBB 體外細(xì)胞模型中梔子苷的轉(zhuǎn)運，推測麝香酮可能是通過打開BBB 的緊密連接，增加梔子苷的細(xì)胞旁和跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運；此外，陳振振[8]等還通過BBB 體外細(xì)胞模型進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，麝香酮開放BBB 的作用機制可能與其改善細(xì)胞膜的流動性、增加Na+，K+-ATPase 活性、改變細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度以及促使細(xì)胞膜電位降低有關(guān)。Wang等[9]報道，麝香酮能透過BBB模型，其機制與抑制P-糖蛋白（P-gp）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達(dá)有關(guān)。不同濃度的麝香酮組的P-gp 和MMP-9與在氧/葡萄糖剝奪（OGD）狀態(tài)下BBB 相比有不同程度的降低。

由此可見，一方面具有芳香開竅作用的麝香酮能快速透過BBB，另一方面還可調(diào)節(jié)BBB 對藥物的透過性。在生理狀態(tài)下，麝香酮對BBB 具有一定的開放作用；在病理狀態(tài)下，如對于局灶性腦缺血模型，麝香酮降低BBB的通透性，對大腦具有保護(hù)作用。

1.2 抗腦缺血、缺氧損傷

麝香酮可延長局灶性腦缺血、缺氧狀態(tài)下實驗動物的存活時間，對腦缺血、缺氧損傷具有保護(hù)效應(yīng)。姜濤等[10]利用在體鼻腔循環(huán)灌流法將麝香酮從鼻腔給藥，使麝香酮充分接觸刺激嗅成鞘細(xì)胞（OECs），通過免疫組化方法觀察不同時間點腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)生長因子（NGF）的表達(dá)變化，結(jié)果顯示實驗動物腦損傷后給予麝香酮可減輕腦水腫，增強BDNF 和NGF 的表達(dá)，繼而對促進(jìn)腦損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)起到一定作用。呂麗莉等[5]報道，在大鼠局灶性腦缺血損傷后，給予麝香酮后，可降低腦缺血損傷過程中蛋白滲漏，能減輕該大鼠模型局灶性腦缺血、缺氧導(dǎo)致的血腦屏障通透性的改變，緩解腦水腫，延緩局灶性腦缺血病的進(jìn)程，從而改善對局灶性腦缺血的保護(hù)和治療作用。孫蓉等[11]報道，麝香酮對離體培養(yǎng)的PC12 細(xì)胞（大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤克隆的細(xì)胞株）缺氧損傷的影響，發(fā)現(xiàn)麝香酮對連二亞硫酸鈉造成PC12 細(xì)胞缺氧損傷具有保護(hù)作用。此外，麝香酮與抗腦缺氧藥物聯(lián)合應(yīng)用對腦缺血再灌注損傷有更好的保護(hù)作用。徐露等[12]研究采用線栓法制作大鼠大腦中動脈栓塞模型（MCAO)發(fā)現(xiàn)麝香酮與燈盞花素聯(lián)合應(yīng)用可明顯降低大鼠腦缺血再灌注損傷后MMP-2 和MMP-9 的表達(dá)，降低腦組織中EB 的含量。其機制可能與麝香酮促進(jìn)燈盞花素進(jìn)入血腦屏障，增加其腦內(nèi)有效藥物濃度，保護(hù)血腦屏障，減輕神經(jīng)損傷。肖珍科等[13]報道，麝香酮抗腦缺血再灌注損傷可能與大鼠海馬組織中S100β 蛋白釋放減少，核因子κB（NF-κB）蛋白表達(dá)降低，興奮性氨基酸毒性減輕有關(guān)。徐林根等[14]研究報道，麝香酮能減輕急性腦缺血損傷，使腦梗塞減輕，HE 染色顯示海馬區(qū)缺血減輕，其作用機制可能與腦缺血后Pannexin1 蛋白表達(dá)下調(diào)有關(guān)。蔣光元等[15]通過麝香酮對大鼠早期創(chuàng)傷性腦的研究，發(fā)現(xiàn)其能顯著提高大鼠的學(xué)習(xí)記憶力，其作用機制可能是通過減少MMP-9 蛋白表達(dá)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用。Zhou 等[16]報道，麝香酮通過誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化，激活PI3K/Akt 信號通路發(fā)揮在腦缺血中的保護(hù)作用。

1.3 鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥

麝香酮對小鼠的睡眠時間有雙向調(diào)節(jié)作用。曹琬如等[17-18]報道大鼠口服麝香酮5 mg/kg(小劑量)后，均可明顯縮短由戊巴比妥鈉引發(fā)的大鼠的睡眠時間。相反，當(dāng)麝香酮劑量為100-500 mg/kg(大劑量)時，則延長由戊巴比妥鈉引發(fā)的大鼠睡眠時間。研究[17-18]表明，麝香酮對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用為：小劑量呈興奮作用，大劑量則呈抑制作用，表現(xiàn)出一種雙向調(diào)節(jié)作用。此雙向調(diào)節(jié)與中醫(yī)既用麝香治療“驚厥”又治“中風(fēng)不省”相符合。此外，麝香酮對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抗驚厥的作用。黃麗[19]報道，給予小鼠麝香酮后，能夠減輕士的寧或者苦味毒引起的驚厥癥狀，減少驚厥次數(shù)，降低驚厥引起的病死率，對驚厥潛伏期有明顯的延長趨勢。Liu等[20]報道，麝香酮降低氯胺酮對小鼠的催眠和鎮(zhèn)痛作用，其作用可能與劑量無關(guān)，與NR1和δ阿片受體的變化有關(guān)。

1.4 抗腦水腫

麝香對冷凍引起的大鼠實驗性腦水腫有保護(hù)作用。陳鏡合[21]報道，冰凍損傷引起的實驗性腦水腫，在造模前后給予數(shù)次麝香，通過超微結(jié)構(gòu)觀察及含水量測定均顯示麝香能減輕腦組織水腫。此外，麝香酮對缺血缺氧造成的大鼠實驗性腦水腫也有減輕作用。通常來說，腦缺血缺氧可導(dǎo)致腦水腫，而腦水腫又可加重原有的腦缺血損傷，從而導(dǎo)致惡性循環(huán)。姜濤等[10]報道，通過在實驗大鼠腦損傷后通過鼻腔給予麝香酮，腦組織含水量相比模型組有明顯下降。麝香酮主要通過減輕缺血區(qū)的腦組織水腫來降低腦含水量，從而對缺血性腦損傷具有一定的保護(hù)作用[5]。黃麗[19]報道，通過結(jié)扎大鼠頸動脈建立大鼠急性不完全性腦缺血再灌注模型，灌胃給藥麝香酮7 天，測定腦含水量，結(jié)果顯示麝香酮具有降低模型組大鼠腦含水量的趨勢。

2 心血管系統(tǒng)作用

2.1 抗心肌缺血

麝香酮有抗心肌缺血的作用。Zhu 等[22]通過制備大鼠心肌缺血實驗動物模型，阻斷冠狀動脈，該實驗記錄小鼠存活時間（t）、心電圖T、肌酸激酶（CK）和乳酸脫氫酶（LDH）的變化。發(fā)現(xiàn)麝香酮具有抗缺氧、降低心電圖T 峰值、降低CK 和LDH，具有抑制心肌缺血的作用。朱雪晶等[23]報道，麝香酮可改善由垂體后葉素引發(fā)的心電變化，抑制心肌酶活性，縮小心肌缺血范圍，從而起到了抗心肌缺血的作用。袁玲等[24-25]報道，麝香可通過減少血漿內(nèi)皮素（ET）的釋放，使降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的表達(dá)增強，提高心肌組織中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的含量，從而改善大鼠模型心肌缺血的狀況。

麝香酮對心肌營養(yǎng)性血流量有影響。心肌營養(yǎng)性血流通常稱其為微循環(huán)血流，其功能是將氧氣及氨基酸、葡萄糖等營養(yǎng)性成分運輸至心肌細(xì)胞。冠心病患者由于冠狀動脈供血不足，經(jīng)常處于缺血缺氧狀態(tài)。據(jù)報道[26]，麝香酮能增加小鼠心肌營養(yǎng)性血流量高達(dá)50%，從而能改善心肌缺血缺氧狀態(tài)。

此外，麝香酮對心肌細(xì)胞的缺血再灌注損傷亦有明顯的保護(hù)作用。Wu 等[27]報道麝香酮可降低大鼠心肌缺血再灌注損傷模型的心肌細(xì)胞中LDH、丙二醛（MDA）和CK 的表達(dá)，增加心肌細(xì)胞中超氧化物歧化酶（SOD）的釋放，抑制心肌細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的活性以及上調(diào)Bcl-2表達(dá)等。該實驗發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞暴露于缺血-再灌注I/R（Ischemia-Reperfusion）損傷后，脈動頻率、細(xì)胞活力、SOD 活動、MMP 和 Bc1-2 蛋白的表達(dá)明顯降低，同時伴隨著LDH、MDA、CK 活動、Ca2+、Caspase-3 活性、Bax 蛋白的表達(dá)和細(xì)胞凋亡的增加。然而，當(dāng)在I/R 損傷前用麝香酮預(yù)處理心肌細(xì)胞時，與未用麝香酮處理的細(xì)胞比較，所有這些改變都顯著減弱，表明麝香酮對心肌細(xì)胞的I/R 損傷具有保護(hù)作用。這些發(fā)現(xiàn)表明麝香酮可能通過抑制細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞調(diào)亡，在I/R 損傷中具有潛在的治療益處。在體內(nèi)I/R 損傷后心肌細(xì)胞的有氧和無氧呼吸存在一定的差異，并且在體內(nèi)I/R 損傷后麝香酮是否可改善有氧和無氧呼吸仍需進(jìn)一步研究。王永玲等[28]制備心肌缺血再灌注損傷大鼠模型，通過檢測缺血再灌注后大鼠的心肌梗死面積、血清中心肌酶的水平和心肌組織中髓過氧化物酶(MPO)活性以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）含量，全面考察4-甲基環(huán)十五烷酮（4-MCPC）及麝香酮對模型大鼠心肌缺血再灌損傷的保護(hù)作用及其作用機制，實驗數(shù)據(jù)中給予麝香酮10 mg?kg-1后，心肌梗死面積明顯減少，心肌組織中MPO 活性顯著降低，TNF-α 和 IL-1β 含量明顯降低，提示麝香酮可能通過抑制中性粒細(xì)胞（PMN）在缺血組織中的聚集和激活，降低炎性細(xì)胞因子的釋放，從而阻斷炎癥反應(yīng)，起到治療和預(yù)防I/R 的作用。Du等[29]報道，麝香酮能改善心肌梗死小鼠的心功能是通過增強心肌血管生成而發(fā)揮作用的，其調(diào)節(jié)機制與缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)和血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)的表達(dá)水平上調(diào)有關(guān)。

2.2 抑制血小板聚集

麝香酮具有抑制血小板凝集的作用。馬麗鋒等[18]報道，家兔的血液經(jīng)不同劑量的麝香酮處理后，均不同程度地降低家兔血小板的凝集率，具有劑量依賴性；此外，家兔腹腔注射麝香酮100 mg/kg，還能降低家兔經(jīng)二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的血小板凝集，抑制血小板收縮蛋白的功能，使血凝塊不能正常收縮，達(dá)到延長凝血時間的目的。

此外，麝香酮對微循環(huán)障礙有改善作用。在家兔耳靜脈注射15%的高分子右旋糖酐，造成實驗性軟腦膜微循環(huán)障礙，造成血細(xì)胞聚集，導(dǎo)致血栓形成[25]，通過對上述實驗性微循環(huán)障礙的家兔靜脈注射麝香酮，結(jié)果表明麝香對微循環(huán)障礙有改善[27]。

3 抗炎作用

麝香酮可抑制炎癥反應(yīng)。Liang 等[30]報道，10 mg/kg 麝香酮可顯著下調(diào)大鼠體內(nèi)TNF-α、IL-1β、前列腺素E2（PGE2）和6-酮前列素F（6-K-PGF1a）等炎癥反應(yīng)因子的表達(dá)水平；體外實驗顯示麝香酮可抑制 TNF-α、IL-1β、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、一氧化氮（NO）、抑制型一氧化氮合酶（i NOS）和MMP-13 生成；麝香酮還可抑制c-Jun 氨基末端激酶（JNK）和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK1/2）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。此外，血管細(xì)胞間黏附分子-1（VCAM-1）、細(xì)胞表面間黏附分子-1（ICAM-1）和CD44是人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）與人外周血中性粒細(xì)胞（PMN）黏附的重要分子，何秀娟等[31]研究發(fā)現(xiàn)麝香酮能降低ICAM-1、VCAM-1 和CD44的表達(dá)，從而抑制PMN 與HUVEC黏附，從而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的目的。Ma 等[32]試驗中表明，麝香酮能抑制二甲苯導(dǎo)致的耳腫脹，而發(fā)揮抗炎作用，其抗炎作用機制可能與降低腫脹足組織中的IL-1β，TNF-α 和PGE2含量有關(guān)。朱秀媛等[33]研究報道，從麝香中分離出的有效成分抗炎1 號，對給予巴豆油引起的小鼠耳部炎癥具有明顯的抗炎作用。He 等[34]報道，麝香酮抑制脂多糖（LPS）/三磷酸腺苷（ATP）誘導(dǎo)的J774A.1 細(xì)胞熱休克，降低IL-1β/IL-18 的產(chǎn)生，其機制與通過抑制消皮素D（GSDMD）、Caspase-1的激活和Nod樣受體家族含pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3（NLRP3）炎癥小體的組裝有關(guān)。Yu 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，麝香酮通過阻斷NOX4/JAK2-STAT3 通路和NLRP3 炎癥小體，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而減輕炎癥性疼痛。麝香酮的這一發(fā)現(xiàn)有望用于治療炎癥性疼痛。此外，麝香具有降低小鼠毛細(xì)血管通透性和抑制白細(xì)胞游走功能。上述報道表明，麝香的有效成分與麝香類似，對炎癥早期、中期以及炎癥全部過程均都有不同程度的抑制作用。

4 抗腫瘤作用

麝香具有抗腫瘤作用。孟照華等[36]通過將麝香埋藏于裸鼠惡性腫瘤部位，可顯著延長生存期，免疫學(xué)檢查表明麝香是通過提高機體的非特異性免疫功能，抑制癌細(xì)胞的生長增殖，而非特異性的直接損傷癌細(xì)胞。郭少賢等[37]報道，麝香酮抗腫瘤作用機制可能是通過抑制裸鼠乳腺癌組織成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）和VEGF 的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤新生血管生成，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。馬偉[38]在麝香提取物對肺腺癌GLC-82細(xì)胞增殖實驗中采用MTT法檢測處理后細(xì)胞的存活率。結(jié)果顯示，麝香提取物對GLC-82 細(xì)胞的增殖產(chǎn)生抑制作用，隨著給藥時間的延長和給藥濃度的增加，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)晚期凋亡和壞死現(xiàn)象。Qi 等[39]研究報道，麝香酮通過誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡和自噬而發(fā)揮抗癌作用，其中麝香酮促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡的增加是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生的，而麝香酮誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞自噬與AMP 激酶/mTOR 復(fù)合物1信號通路密切相關(guān)。因此，麝香酮具有潛在的抗癌作用。

5 其他作用

麝香酮還具有提高人鼻內(nèi)皮細(xì)胞藥物的轉(zhuǎn)運，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性，對子宮有明顯的興奮作用，抗胃潰瘍作用和抗菌作用等。Chen 等[40]報道麝香酮提高梔子苷透過人鼻內(nèi)皮細(xì)胞(HNEC)的轉(zhuǎn)運，可能的機制是提高細(xì)胞膜的流動性和打開細(xì)胞間的緊密連接。Wang等[41]通過Caco-2 細(xì)胞及大鼠外翻腸囊模型研究，發(fā)現(xiàn)麝香酮可逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性，其可能的機制是通過抑制P-gp 的功能和表達(dá)途徑。麝香對動物子宮有明顯的的興奮作用，增強家兔妊娠后期子宮收縮力，節(jié)律增快，故中醫(yī)通常把麝香列為孕婦禁用藥物[42-43]。據(jù)報道[44]，麝香酮也有興奮子宮的作用，每天給予實驗小鼠皮下注射20 mg 麝香酮有抗著床、抗早孕作用。麝香酮通過陰道給藥較其他給藥方式在子宮和卵巢分布顯著增加，且在孕鼠子宮和卵巢中藥物濃度增加更顯著。麝香酮具有抗胃潰瘍作用，將大鼠造模成慢性實驗性胃潰瘍，然后按200 mg/kg 口服麝香混懸液，結(jié)果表明，對潰瘍面的愈合有明顯促進(jìn)作用。王南卜等[45]等報道，麝香酮對Aβ1-42 誘導(dǎo)的阿爾茨海默病體外細(xì)胞模型有保護(hù)作用，其作用機制與其降低損傷細(xì)胞的游離Ca2+水平、升高M(jìn)MP 和Beclin-1 蛋白水平有關(guān)。Dong 等[46]研究報道，麝香酮可通過減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，改變凋亡相關(guān)蛋白和自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)來逆轉(zhuǎn)糖尿病周圍神經(jīng)病變，其可能的機制是通過調(diào)節(jié)AKT/mTOR 信號通路減輕高糖誘導(dǎo)的RSC 96細(xì)胞的自噬和凋亡而發(fā)揮作用。此外，麝香酮還有抗菌的作用[47]，其稀釋液在試管內(nèi)能抑制大腸桿菌和金黃色葡萄球菌。Xiao 等[48]報道，麝香酮通過抑制 RANKL 誘導(dǎo)的 TRAF6 與 RANK 的結(jié)合，從而阻斷NF- ?B 和 MAPK 通 路 ，下 調(diào) NFATc1，CTR，TRAP，Cathepsin K，and MMP-9 等基因表達(dá)從而抑制破骨細(xì)胞分化，進(jìn)而減少卵巢切除引起的體內(nèi)骨丟失。

6 小結(jié)與展望

麝香為中醫(yī)臨床常用的名貴藥材，《本草綱目》載其：“通諸竅，開經(jīng)絡(luò)，透肌骨，解酒毒，消瓜果食積，治中風(fēng)、中氣、中惡、痰厥、積聚癥瘕”。近年來研究[49]已證實，麝香酮為天然麝香的主要有效成分，與麝香有著相似的藥理作用及作用機制。通過化學(xué)法合成麝香酮，使其不受天然麝香藥源緊張、價格昂貴的限制，可代替天然麝香制成中成藥廣泛用于治療各類疾病并取得積極療效，擴(kuò)大了麝香的應(yīng)用范圍。

麝香酮的芳香開竅作用研究主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)方面，此外，麝香酮還具有抗炎、抗腫瘤、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性、抗?jié)兒涂咕确矫娴淖饔谩?/p>

麝香酮的芳香開竅作用機制主要認(rèn)為其與打開細(xì)胞間緊密連接、作用于細(xì)胞因子及蛋白表達(dá)相關(guān)，其直接作用靶點及具體分子機制尚不明確。

綜上所述，隨著對天然麝香和麝香酮藥理作用及作用機制研究的不斷深入，麝香酮的藥用價值和市場前景都將會更好地展現(xiàn)。