魏飛亭，董嘉皓，喬日發(fā)，羅 云，楊武亮，楊 明，袁金斌

（江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南昌 330004）

中藥陳用是中藥用藥理論的一個(gè)方面，歷代本草均有論述，至今仍為中醫(yī)臨床所沿用。然其道理何在，有無(wú)科學(xué)依據(jù)，仍無(wú)定論。新公布的中醫(yī)藥發(fā)展“十三五”規(guī)劃明確要求“以中醫(yī)臨床實(shí)踐為基礎(chǔ)，闡釋中醫(yī)藥理論的科學(xué)內(nèi)涵”。但是，陳用藥物在使用上有逐漸淡化的趨勢(shì),中藥“陳久者良”的說(shuō)法也遭受質(zhì)疑。在傳統(tǒng)藥物日益受到國(guó)際重視,中藥正逐步?jīng)_出國(guó)門(mén)走向世界的今天,有必要對(duì)中藥陳用的淵源、由來(lái)、依據(jù)與規(guī)制進(jìn)行深入挖掘、系統(tǒng)整理。在國(guó)家自然科學(xué)基金的資助下，本文已對(duì)“六陳”中藥的兩味代表性藥材吳茱萸和枳殼“陳久者良”的科學(xué)內(nèi)涵進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，基于項(xiàng)目的立項(xiàng)依據(jù)，本文重新歸納了歷代本草對(duì)中藥陳用的描述，梳理了現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究，明確其研究現(xiàn)狀及其局限性，結(jié)合項(xiàng)目研究進(jìn)展與實(shí)施經(jīng)驗(yàn)，提出了一些研究思路與方案，以期為中藥“陳久者良”的研究提供參考。

1 歷史淵源：遵古炮制

與陳藥相對(duì)應(yīng)，中醫(yī)處方中尚有指定使用鮮藥者，如鮮薄荷、鮮霍香、鮮佩蘭、鮮蘆根、鮮茅根、鮮荷葉、鮮藕、鮮石斛、鮮佛手、鮮生地等。有些藥鮮時(shí)香氣濃郁,用于發(fā)表則顯效；干則氣味淡薄而效差。

中藥的陳用與鮮用在歷代本草中均有記載，古人對(duì)此已有較具體的認(rèn)識(shí)。但這種認(rèn)識(shí)是基于長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用觀察和經(jīng)驗(yàn)積累而成，具有經(jīng)驗(yàn)性、整體性和抽象性的特點(diǎn)。

2 理論探討：眾說(shuō)紛紜

目前，已有研究人員對(duì)中藥陳用理論做了有益的探討，認(rèn)為中藥陳用有其科學(xué)道理[7]。杭愛(ài)武[6]通過(guò)對(duì)歷代本草有關(guān)中藥陳用資料的梳理，總結(jié)了中藥陳用的作用：去藥物燥烈之性；去藥物毒副作用；去藥物熱性；去藥物滋膩之性；去藥物腥臭之氣。中藥“六陳”，從理論上可概括為兩類：一類為有毒之品，如狼毒[8]、半夏[4]、吳茱萸；一類為含有揮發(fā)油，味辛性溫之物，如枳殼、陳皮、麻黃[9]。第一類藥物，新品毒性較強(qiáng)，故易貯存陳用，以減少其毒副作用；第二類藥物，新品辛溫行散，新用易耗氣傷正，陳用以去其烈性。

也有一些學(xué)者對(duì)陳藥持質(zhì)疑態(tài)度。唐式良認(rèn)為揮發(fā)油和香氣在藥材陳放過(guò)程中會(huì)散逸，故而陳皮、枳殼用新鮮者為好[10]。王朋展等[11]、陶乃貴等[12]認(rèn)為半夏的有毒成分并不具有水溶性也不具有揮發(fā)性，久放不能降低毒性。李群等[13]認(rèn)為吳茱萸陳放并不能降低毒性。郝玉美[14]則直言“六陳藥物應(yīng)用新鮮者更好”。牛波[8]、李勇枝等[15]認(rèn)為麻黃為含有較多揮發(fā)油的藥物，其辛溫宣散之氣極易耗氣傷正，故宜采用陳放的辦法使其辛散耗氣之性略緩，但放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng),氣味散失太多，就會(huì)藥性全無(wú),反而降低療效。陶乃貴等[12]則從藥物品質(zhì)和理化性質(zhì)的變化入手，指出“中藥‘六陳’并非陳久者良”。丁國(guó)明等[16]則從陳藥陳久時(shí)限的角度出發(fā)：認(rèn)為六陳藥物經(jīng)存放后,能減低烈性,增強(qiáng)療效,但并非愈久愈好。

有研究[17]認(rèn)為用宜陳久的中藥,應(yīng)本著藥物之氣的強(qiáng)烈與否而取舍之。而臨床應(yīng)根據(jù)藥性辨證施藥,以取得更佳療效。郝近大[18]指出中醫(yī)臨床對(duì)急癥、表證及伏暑、傷暑、血熱等證常以鮮藥治之,每獲捷效。中藥鮮、干之不同而藥性有變者莫若生姜與干姜、鮮生地與干地黃最為典型。謝宗萬(wàn)[7]提出用藥新、陳是中醫(yī)歷代臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，應(yīng)根據(jù)品種的不同和臨床治病的需要而確定。關(guān)于中藥陳用，他坦言：中藥陳用的道理有的說(shuō)得清，但尚有不少道理一時(shí)還道不明。由此可見(jiàn)，中藥是否陳用存在很大爭(zhēng)議，陳藥是否“陳久者良”也是眾說(shuō)紛紜，尚無(wú)令人信服的解釋和明確的結(jié)論。

3 實(shí)驗(yàn)研究：有待推進(jìn)

近年來(lái)，研究人員分別從化學(xué)物質(zhì)和藥理學(xué)層面對(duì)中藥陳用做了有益的探索?？傮w上，陳皮陳用研究[5,19]相對(duì)較多，其他中藥的陳用之理則多見(jiàn)于理論上的推測(cè)和經(jīng)驗(yàn)判斷，少有試驗(yàn)研究。

3.1 不同貯藏年限陳藥有效化學(xué)成分的研究

王朋展等[11]研究表明：半夏采收年限較小的樣品化學(xué)成分種類多，儲(chǔ)存年限久的則反之。陶乃貴等[12]認(rèn)為，麻黃陳放兩年后，生物堿含量下降，不益于最大限度的發(fā)揮藥效。張穗[20]發(fā)現(xiàn)陳皮貯存的時(shí)間越長(zhǎng)，橙皮苷的含量越高；陳皮越陳，其揮發(fā)油的含量越低。易倫朝等[21]采用GC/MS和HPLC/DAD 聯(lián)用技術(shù)對(duì)陳皮高溫陳化過(guò)程中揮發(fā)油、黃酮類成分的變化進(jìn)行分析，嘗試探討陳皮“陳久者良”的化學(xué)基礎(chǔ)。結(jié)果表明：高含量檸檬烯使新鮮果皮氣味不佳，陳皮則檸檬烯逐漸減少，氣味隨之香醉。丁春光等[22]采用HPLC指紋圖譜技術(shù)研究了不同貯存年限陳皮中黃酮類化合物的變化情況，指出：陳皮中黃酮類化學(xué)物含量隨貯存時(shí)間的變化較小。蔡寶昌實(shí)驗(yàn)室[23]則采用GCMS 分析不同貯存條件對(duì)吳茱萸揮發(fā)油成分的影響，發(fā)現(xiàn)2003 年未密封品所含揮發(fā)油成分及含量遠(yuǎn)較2005及2003年密封品少，指出臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)將吳茱萸密封置遮光處保存，且貯藏年限也不能太久。此后，有關(guān)陳皮化學(xué)成分變化的研究逐年增多。有研究[24-25]證實(shí)新鮮和陳舊的陳皮樣品的揮發(fā)油，低沸點(diǎn)成分隨時(shí)間延長(zhǎng)均有下降。與易倫朝觀點(diǎn)一致。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道隨貯藏時(shí)間的延長(zhǎng)，陳皮黃酮類成分含量有增加趨勢(shì)[26～28]。研究[29～31]發(fā)現(xiàn)：川陳皮素含量隨貯藏年限的延長(zhǎng)，含量呈增加趨勢(shì),生物堿類成分辛弗林的含量呈下降趨勢(shì)。張?chǎng)蔚萚29]認(rèn)為：總黃酮和橙皮苷的含量先增加后減少。

不同貯藏年限陳藥的有益化學(xué)成分并非都是隨貯藏時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，相反，有些成分還會(huì)減少。就陳皮的黃酮類成分而言，報(bào)道文獻(xiàn)結(jié)果不同，究其原因是研究者在實(shí)驗(yàn)中所用陳皮品種、產(chǎn)地、批次不同。劉友平課題組[29]則排除了這三個(gè)因素，以“定產(chǎn)地、定品種、同批次”的思路，研究陳皮在貯藏過(guò)程中黃酮類和生物堿類成分的含量變化規(guī)律，實(shí)驗(yàn)結(jié)果和前人所得出的結(jié)果不完全一致。這種不一致主要體現(xiàn)在：部分文獻(xiàn)報(bào)道隨貯藏時(shí)間延長(zhǎng)，陳皮黃酮類成分含量有增加趨勢(shì)[26,28]，而劉等發(fā)現(xiàn)總黃酮和橙皮苷的含量變化呈現(xiàn)出先增加后減少的變化趨勢(shì)[29]。

綜上，有關(guān)陳藥儲(chǔ)存期間化學(xué)成分變化的文獻(xiàn)尚未得到統(tǒng)一的結(jié)論。此外，部分文獻(xiàn)僅以單一化學(xué)成分的變化來(lái)分析陳化依據(jù)，無(wú)法反映中藥整體作用的特點(diǎn)。

北京市河湖基本情況普查技術(shù)路線及特點(diǎn)分析………………………………… 王亞娟，李 濤，楊大杰等(1.47)

3.2 不同貯藏年限陳藥藥理作用強(qiáng)弱的比較

楊書(shū)斌等[9]研究發(fā)現(xiàn)枳殼揮發(fā)油含量的多少與促進(jìn)小鼠胃腸推進(jìn)的藥理作用呈正相關(guān)。徐國(guó)鈞等[32]猜測(cè):吳茱萸多是因其辛辣味過(guò)重又有小毒，故“陳久者良”，患者在使用新品易出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，放置一段時(shí)間，其中的化學(xué)成分含量有所下降，藥性緩和。黃敏等[33]認(rèn)為陳皮藥材入湯劑用以祛痰應(yīng)以貯存期較短者為好。用體外試驗(yàn)證明貯存期短的陳皮藥材水煎劑在正常狀態(tài)下理氣作用強(qiáng)于貯存期較長(zhǎng)者，但病理狀態(tài)下恰恰相反[34]。曹臣等[27]認(rèn)為存放1 年左右陳皮具有較好的祛痰和緩解腸痙攣?zhàn)饔?，新鮮和存放過(guò)久的陳皮都不宜入藥。而楊錫倉(cāng)等[35]研究表明，貯存期為5 年的陳皮比貯存期為1 年的陳皮化痰作用較佳。劉素娟等[36]認(rèn)為不同貯藏年限廣陳皮對(duì)兔離體腸肌運(yùn)動(dòng)及祛痰作用存在差異,并以貯藏1 年、5 年的作用為佳，因此可以根據(jù)不同的治療目的選擇不同貯藏年限的廣陳皮。童紅梅等[30]認(rèn)為陳皮抗氧化活性隨貯藏時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)。李景新等[37]研究表明：與5 年和10 年陳皮研究的結(jié)果相比，20年新會(huì)陳皮治療功能性消化不良（FD）有更滿意的療效。

3.3 中藥“陳久者良”原因探究

近幾年，有文獻(xiàn)分析了陳皮“陳久者良”的原因，綜合為以下兩點(diǎn)：一是久貯陳皮揮發(fā)油含量減少，燥性降低；二是因久貯陳皮黃酮與揮發(fā)油類成分發(fā)生變化。

王瑾等[5]認(rèn)為陳皮陳化過(guò)程原理的實(shí)質(zhì)是陳皮“形色氣味性效用”的變化過(guò)程。劉友平團(tuán)隊(duì)從微生物在陳化過(guò)程中的作用入手，分析了藥效物質(zhì)變化的原因[38]。有文獻(xiàn)報(bào)道，植物本身所帶微生物可以產(chǎn)生促進(jìn)藥效活性成分積累的物質(zhì)[39],并且微生物在轉(zhuǎn)化過(guò)程中可以通過(guò)對(duì)中藥有毒物質(zhì)進(jìn)行分解，或?qū)χ兴幱卸净钚猿煞诌M(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾降低藥物的不良反應(yīng)[40]。值得一提的是:中藥進(jìn)行微生物轉(zhuǎn)化的過(guò)程能保留更多有效成分，且有效成分損失少，同時(shí)該研究方法耗時(shí)短、操作性強(qiáng)[39]。

引申開(kāi)來(lái)，對(duì)于具有毒性的藥物如半夏、吳茱萸、芫花、狼毒，是否也可通過(guò)中藥微生物轉(zhuǎn)化降低毒性，并通過(guò)中藥微生物轉(zhuǎn)化的研究思路探究中藥“陳久者良”的原因？此外，中藥成分復(fù)雜，微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)則需要微生物學(xué)、中藥學(xué)、分子生物學(xué)和代謝工程等多學(xué)科的協(xié)同研究[41]，才能進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)中藥的微生物轉(zhuǎn)化，具有很多不確定性。

4 加速試驗(yàn)用于陳化研究

加速試驗(yàn)是指在保證不改變產(chǎn)品失效機(jī)理的前提下，通過(guò)強(qiáng)化試驗(yàn)條件，使受試產(chǎn)品加速老化，以便在較短時(shí)間內(nèi)獲得必要信息，來(lái)評(píng)估產(chǎn)品在正常條件下的可靠性或壽命指標(biāo)。加速試驗(yàn)最初主要應(yīng)用于機(jī)械、材料、設(shè)備等領(lǐng)域，后來(lái)也開(kāi)始應(yīng)用于藥品穩(wěn)定性、食品保質(zhì)期等的測(cè)試。

中藥是季節(jié)性、地域性的一種特殊商品，在貯藏期間受到流通不暢、供過(guò)于求、市場(chǎng)不穩(wěn)定等原因的影響導(dǎo)致久貯中藥的產(chǎn)生。中藥陳化的實(shí)質(zhì)就是中藥的貯藏、養(yǎng)護(hù)。藥材在采收之后就開(kāi)始陳化，發(fā)生一系列復(fù)雜的物理、化學(xué)和生理變化，導(dǎo)致藥材質(zhì)量的改變，其中化學(xué)成分的改變是其他變化的根本原因[42]。中藥在貯藏過(guò)程中，隨著貯藏時(shí)間的增加，常見(jiàn)的變質(zhì)現(xiàn)象有發(fā)霉、走油、蟲(chóng)蛀、氣味散失、風(fēng)化、潮解、溶化、粘連[43]等，其療效也會(huì)改變。研究中藥陳化，主要是要研究中藥貯藏過(guò)程中的質(zhì)量、藥效變化，歸根結(jié)底是要研究其活性成分的變化或穩(wěn)定性。因此，可以引入加速試驗(yàn)進(jìn)行中藥陳化研究。

易倫朝等[21]、徐楊帆等[44]和劉友平實(shí)驗(yàn)室[28]等已嘗試采用加速試驗(yàn)研究“陳久者良”。他們或者采用了高溫加速試驗(yàn)[20,44]，或者雖然提出了常溫加速[29]，但沒(méi)有具體的方法和結(jié)果。而王瑾等[5]認(rèn)為中藥陳化過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的變化過(guò)程，在沒(méi)有找到陳化規(guī)律之前，不宜簡(jiǎn)單地使用加速穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行模擬陳化。近年來(lái)，本實(shí)驗(yàn)室采用模擬自然環(huán)境的加速實(shí)驗(yàn)來(lái)研究吳茱萸的陳化規(guī)律，取得了較好進(jìn)展，表明通過(guò)加速試驗(yàn)研究中藥陳化過(guò)程的合理性和可行性[45]。

5 認(rèn)識(shí)與思考

古人云“土地所出，真?zhèn)侮愋?，并各有法”，即藥有鮮用、陳用之分，有的宜鮮用，有的宜陳用，其應(yīng)用與品種、治則有關(guān)。中藥的鮮用、陳用是中藥用藥理論的一個(gè)方面，其應(yīng)用法度反應(yīng)了辯證用藥的哲學(xué)觀點(diǎn)。用藥新陳的道理雖然暫時(shí)還說(shuō)不清，但應(yīng)該有其科學(xué)依據(jù)，值得深入研究。

對(duì)于前人提出的中藥陳用理論，我們既不能隨意否定，也不能盲目輕信，而應(yīng)采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，對(duì)其作出合理解釋。在陳用理論的研究中，有三個(gè)問(wèn)題亟待解決：是否陳久者良？宜陳之理？陳久的期限有多久？

目前，中藥陳用研究存在如下局限性，需要新的研究思路和方法。（1）可比性是中藥陳用理論研究的關(guān)鍵，既要保證樣品來(lái)源、儀器條件、方法特點(diǎn)的一致性，也需確保從取樣、陳化到評(píng)價(jià)全過(guò)程的可比性。尚無(wú)文獻(xiàn)表明所研究藥材起始來(lái)源的一致性；更無(wú)從判斷其全過(guò)程的可比性。（2）缺乏有效的研究方法，無(wú)法應(yīng)對(duì)陳藥研究的時(shí)間特點(diǎn)。中藥陳用研究需時(shí)較長(zhǎng)，單一的研究方法難以達(dá)到上述一致性和可比性的要求。這大概也是“陳久者良”實(shí)驗(yàn)研究較少的原因所在。（3）研究方法單一，要么是化學(xué)成分[19-25]，要么是藥效[26],未能體現(xiàn)成分-功效-副作用之間的關(guān)系。（4）評(píng)價(jià)指標(biāo)單一，無(wú)法反映中藥整體作用的特點(diǎn)。

藥材在陳化過(guò)程中，因在外界因素和自身性質(zhì)的相互作用下，逐漸發(fā)生物理（如揮發(fā)油的散逸、吸潮等）、化學(xué)（氧化/聚合或分解反應(yīng)）及生物學(xué)（酶促反應(yīng)、細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變）變化，活性組分發(fā)生質(zhì)/量的變化，導(dǎo)致藥材質(zhì)量和功效的改變。即在陳化過(guò)程中，組分發(fā)生變化，生物效應(yīng)隨之發(fā)生變化，最后表現(xiàn)為藥物質(zhì)量改變，體現(xiàn)出“組分-效應(yīng)-質(zhì)量”的傳遞性和溯源性。因此，在陳化研究中，“組分-效應(yīng)-質(zhì)量”的內(nèi)在聯(lián)系和傳遞規(guī)律是核心和關(guān)鍵所在?；谫|(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)方法有效關(guān)聯(lián)了中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量屬性；其思維模式和研究方法著眼于全過(guò)程物質(zhì)基礎(chǔ)的特有差異、動(dòng)態(tài)變化和質(zhì)量的傳遞性、溯源性，有利于建立中藥全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系[46-47]?？梢?jiàn)，Q-marker 巧妙關(guān)聯(lián)了中藥物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和“陳久者良”內(nèi)涵的研究?jī)?nèi)容。因此，可以引入Q-marker 的研究思路和方法，追蹤陳化過(guò)程中全成分（以Q-marker為主）變化，探討“組分-效應(yīng)-質(zhì)量”的內(nèi)在聯(lián)系和傳遞規(guī)律，闡述“陳久者良”的科學(xué)內(nèi)涵。

可比性是陳化實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵。對(duì)陳化或貯存后化學(xué)成分變化的文獻(xiàn)報(bào)道，很多結(jié)果不一致，有的報(bào)道增加[20,29]，有的說(shuō)是減少[44]，有的是沒(méi)有規(guī)律[21-22]。這種不一致的根源在于實(shí)驗(yàn)時(shí)間跨度大，樣品和數(shù)據(jù)沒(méi)有可比性。針對(duì)陳化研究的時(shí)間特點(diǎn)，本實(shí)驗(yàn)室首先對(duì)樣品來(lái)源的一致性、取樣的代表性[48]、分析方法的適應(yīng)性做了系統(tǒng)探討和嚴(yán)格規(guī)定；其次，精心設(shè)計(jì)了加速實(shí)驗(yàn),加速、冰凍、正常陳化三種方式環(huán)環(huán)相扣，互為驗(yàn)證，確保了分析結(jié)果的可比性[45]。這些研究經(jīng)驗(yàn)可以為中藥陳用理論的研究提供借鑒和參考。

綜上，中藥陳用有其合理內(nèi)核，研究陳用理論宜秉持中醫(yī)藥整體思維，立足其主要功效，弄清其物質(zhì)基礎(chǔ)，確保樣品與陳化實(shí)驗(yàn)的可比性，整合多學(xué)科方法與技術(shù)，對(duì)藥物陳化全過(guò)程的成分、功效和質(zhì)量屬性進(jìn)行全成分、多指標(biāo)的綜合評(píng)價(jià)，全面系統(tǒng)地闡述“陳久者良”的科學(xué)內(nèi)涵。