林大衛(wèi) 王耀晟

心臟起搏器植入是當(dāng)前治療各類心動(dòng)過緩類心律失常疾病的常用有效手段。MOST 研究、CTOPP 研究表明，植入起搏器人群較無植入人群的房顫發(fā)生率從3%提高至15%～30%［1-3］，而目前起搏器植入所致房顫的詳盡機(jī)制尚未完全清楚。眾多基礎(chǔ)研究已證實(shí)心臟電重構(gòu)、心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)、炎癥反應(yīng)、自主神經(jīng)紊亂等機(jī)制均與房顫的發(fā)生有關(guān)，新近的一些研究探索提示起搏器植入所致房顫發(fā)生的機(jī)制也與以上方面密切相關(guān)，同時(shí)具備某些特征性因素機(jī)制。

1 起搏器植入所致的心臟電重構(gòu)

心臟電重構(gòu)包括心肌細(xì)胞膜離子通道、電耦合及心臟電傳導(dǎo)特性的改變，而起搏器植入所致的心臟非正常生理性異位起搏，可引起電激動(dòng)順序和頻率紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致心臟電特性異常改變。

1.1 起搏器植入所致心肌細(xì)胞膜離子通道與電耦合異常變化心肌細(xì)胞膜離子通道的開閉會(huì)引起離子跨膜移動(dòng)，形成動(dòng)作電位，進(jìn)而在心臟電耦合的作用下產(chǎn)生電興奮。而起搏器植入后的心臟起搏無法完全模擬生理狀態(tài)下的起搏模式，其作為一種異位起搏，易于引起心肌電激動(dòng)的紊亂，并導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜離子通道異常改變。其中在動(dòng)作電位1 期發(fā)揮關(guān)鍵作用的瞬時(shí)性外向K+電流（Ito）的減少在起搏器植入后離子通道的變化中最為重要。Ito減少可引起細(xì)胞內(nèi)外鉀離子、鈣離子濃度失衡，并導(dǎo)致電傳導(dǎo)特性異常改變。長(zhǎng)期電重構(gòu)會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞跨膜離子流向變異更加復(fù)雜，包括快鈉通道失活減慢、緩慢延遲整流鉀電流（IKs）通道表達(dá)增加、Ito 通道以及L 型鈣離子通道（ICa-L）密度減小等，使心肌正常電生理協(xié)調(diào)性打亂［4］。此外，持續(xù)性離子通道特性改變將導(dǎo)致心肌興奮-收縮耦聯(lián)異常和心肌細(xì)胞間縫隙連接（如縫隙連接蛋白43，Cx43）數(shù)量與分布的變化［5］等。故此，可認(rèn)為起搏器植入引起的心肌細(xì)胞膜離子通道異常改變及其所致的電耦合異常改變最終促進(jìn)折返形成，導(dǎo)致房顫的發(fā)生。

1.2 起搏器植入所致心臟電傳導(dǎo)特性異常變化房室協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)有賴于正常的心電傳導(dǎo)，而起搏器植入后很難做到完全替代正常生理狀態(tài)下的心臟電傳導(dǎo)。一方面，在起搏器植入后，電脈沖的非協(xié)調(diào)性傳播往往會(huì)引起延遲激動(dòng)的發(fā)生，并導(dǎo)致顯著的動(dòng)作電位重構(gòu)。尤其在心室起搏中，與竇性起搏不同，心室肌細(xì)胞發(fā)出激動(dòng)行使“源”的功能，其余心肌作為“庫(kù)”，引起了“源-庫(kù)”失調(diào)，導(dǎo)致電傳導(dǎo)紊亂，此傳導(dǎo)紊亂的影響不僅限于心室，其長(zhǎng)期擴(kuò)布可最終影響心房傳導(dǎo)造成房顫。另一方面，長(zhǎng)期起搏器植入的外源性電極刺激等因素可引起左心房的擴(kuò)大，造成牽張刺激。研究發(fā)現(xiàn)牽張刺激可進(jìn)而減慢心肌電傳導(dǎo)速度，縮短有效不應(yīng)期，并導(dǎo)致心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)各向異性增加［6-7］。持續(xù)性的心房電傳導(dǎo)異常，也將造成心肌細(xì)胞間縫隙連接的減少和結(jié)締組織的沉積，導(dǎo)致局部電傳導(dǎo)速度非同步性降低并促進(jìn)折返形成，因此產(chǎn)生了更多雜亂的折返子波并最終導(dǎo)致房顫發(fā)生。

2 起搏器植入所致的心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)

心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)是心臟對(duì)血流動(dòng)力學(xué)改變或外源性干預(yù)因素的一種適應(yīng)性反應(yīng)，包括心肌細(xì)胞肥大、凋亡和間質(zhì)纖維化，并導(dǎo)致心臟擴(kuò)張和功能障礙。起搏器植入所致的結(jié)構(gòu)重構(gòu)最終發(fā)展為房室形態(tài)結(jié)構(gòu)和射血分?jǐn)?shù)的改變屬于慢性過程，一般需要幾個(gè)月甚至幾年的時(shí)間［8］。

2.1 起搏器植入所致心肌細(xì)胞凋亡和間質(zhì)纖維化起搏器植入引起心肌細(xì)胞凋亡的機(jī)制主要包括兩方面：一方面，起搏器植入引起的異常電激動(dòng)導(dǎo)致心臟機(jī)械收縮特性改變。電極植入部位及其鄰近區(qū)域心肌細(xì)胞在長(zhǎng)期非生理狀態(tài)的電激動(dòng)及機(jī)械收縮特性改變的影響下會(huì)誘發(fā)一系列異常變化，包括心肌細(xì)胞排列紊亂、鈣化、甚至凋亡，以及部分心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聚集、線粒體形態(tài)變化等［9］。另一方面，長(zhǎng)期起搏器植入所致血流動(dòng)力學(xué)改變會(huì)引起心房后負(fù)荷異常增大，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞代償性肥大，同時(shí)誘發(fā)一系列神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)釋放，包括一氧化氮、腫瘤壞死因子、去甲腎上腺素等，并進(jìn)一步導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。心房區(qū)域心肌細(xì)胞肥大、凋亡可引起局部電傳導(dǎo)特性異常改變并最終導(dǎo)致房顫發(fā)生。長(zhǎng)期起搏器植入同時(shí)可引起心肌間質(zhì)發(fā)生改變。心肌間質(zhì)以成纖維細(xì)胞填充為主，與周圍心肌細(xì)胞相比具有不同的電生理特性，間質(zhì)纖維化促進(jìn)了細(xì)胞耦合的異常改變和電脈沖的非均勻性、多方向性傳播，并最終導(dǎo)致房顫的發(fā)生［10-11］。

2.2 起搏器植入所致心房形態(tài)結(jié)構(gòu)和射血分?jǐn)?shù)改變?cè)诟鞣N非生理性電刺激的長(zhǎng)期作用下，心房結(jié)締組織趨于纖維化與重新分布，心房形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，以代償性適應(yīng)起搏器植入所帶來的各類外源性機(jī)械、化學(xué)和電刺激的影響。起搏器植入所致的長(zhǎng)期左、右心室收縮和舒張不同步以及房室起搏順序變化在力學(xué)結(jié)局上造成左心室舒張末期壓力增高、心室的每搏輸出量降低、射血分?jǐn)?shù)降低等血流動(dòng)力學(xué)變化，進(jìn)而引起左心房后負(fù)荷增大，左心房擴(kuò)大［12-13］。此外，房室收縮舒張異常會(huì)導(dǎo)致二尖瓣返流，引起左心房舒張期充盈量的增加，左心房前負(fù)荷增大，并最終導(dǎo)致左心房的擴(kuò)大。而作為臨床觀察結(jié)局應(yīng)證，已有研究顯示，左房結(jié)構(gòu)性擴(kuò)大的患者房顫發(fā)生率顯著增高，二者存在明確的因果關(guān)聯(lián)［14-15］。

3 起搏器植入所致房顫的其它新機(jī)制與學(xué)說

3.1 起搏器植入通過炎癥反應(yīng)導(dǎo)致房顫多項(xiàng)研究［16-17］表明，炎癥反應(yīng)與房顫發(fā)生有著密切關(guān)聯(lián)性。而起搏器植入作為一種外源性物質(zhì)植入所引起的電極、導(dǎo)線的刺激可誘發(fā)炎癥反應(yīng)。既往研究發(fā)現(xiàn)，炎癥介質(zhì)IL-6 及TNF-ɑ可下調(diào)細(xì)胞連接蛋白的表達(dá)，并促使心臟電傳導(dǎo)特性異常改變［18］。此外，炎癥反應(yīng)的核心表達(dá)物C 反應(yīng)蛋白可與心肌細(xì)胞膜表面的磷脂酰膽堿結(jié)合，從而影響鈉鈣交換并導(dǎo)致心臟電重構(gòu)［19-20］。因此，起搏器植入帶來的外源性刺激所誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)釋放可通過調(diào)節(jié)局部心肌細(xì)胞連接蛋白和細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)從而導(dǎo)致房顫發(fā)生。此外，長(zhǎng)期起搏器植入致心房擴(kuò)大，其導(dǎo)致的牽張作用增強(qiáng)可強(qiáng)有力地刺激局部血管緊張素Ⅱ的釋放，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活也可參與誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)間質(zhì)纖維化并最終導(dǎo)致房顫發(fā)生［21-22］。

3.2 起搏器植入通過引起自主神經(jīng)異常興奮導(dǎo)致房顫研究證明，交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)興奮都能導(dǎo)致房顫的發(fā)生，其主要原因?yàn)樽灾魃窠?jīng)系統(tǒng)興奮時(shí)通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞膜離子通透性，如自主神經(jīng)興奮可使心肌細(xì)胞膜上Ito 以及ICa-L 通道密度降低，從而縮短心房不應(yīng)期并參與心臟電重構(gòu)［23］。而右心室起搏能較強(qiáng)地增強(qiáng)交感神經(jīng)張力，雙腔起搏有也具有增強(qiáng)交感神經(jīng)張力的傾向。因此起搏器的植入可引起自主神經(jīng)異常興奮從而導(dǎo)致房顫的發(fā)生。

3.3 不同部位起搏對(duì)房顫發(fā)生的影響

3.3.1 右心耳起搏、房間隔起搏、巴克曼氏束（Bachmann 束）起搏的比較右心耳起搏操作較為簡(jiǎn)單，在臨床上比較常用，但接受右心耳起搏的患者遠(yuǎn)期房顫發(fā)生率高于其他部位起搏。原因?yàn)橛倚亩鸩餚R 間期的延長(zhǎng)，從而增加房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［24］，而房間隔起搏可減少P 波的持續(xù)時(shí)間及心房離散度從而降低房顫的發(fā)生率［25］。近年來有研究表明，連接左右心房的Bachmann 束附近的心房高位間隔起搏可以防止右心耳起搏的負(fù)面影響，并使左右心房同步興奮，從而降低起搏器植入術(shù)后房顫的發(fā)生率［26］。

3.3.2 心室起搏、室間隔起搏、希氏束（His 束）起搏的比較右心室心尖部起搏是心室起搏的常用部位。但研究表明，右心室起搏患者心尖部激動(dòng)后逐步向心底擴(kuò)散，導(dǎo)致左室收縮明顯延遲，因此高右心室起搏比例患者起搏器植入術(shù)后房顫的發(fā)生率較高［27］。有研究［28］表明，右室中位間隔起搏有利于患者右心室同步收縮。此外，PASTORE 等［29］對(duì)接受不同部位起搏的患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)接受His 束起搏的患者遠(yuǎn)期房顫發(fā)生率為16.9%，低于室間隔起搏25.7%和心室起搏28%的后續(xù)房顫發(fā)生率。因此認(rèn)為低位室間隔起搏和His 束起搏能降低左右心室不同步的程度，從而降低起搏器植入后房顫的發(fā)生率［30］。

3.3.3 多部位模擬生理性起搏研究證明，高度模擬生理性激動(dòng)順序的多部位起搏對(duì)降低起搏器植入后房顫發(fā)生率有積極效應(yīng)，且可通過心房逆向重構(gòu)，改善起搏器植入所致房顫患者的房室功能。另外，雙心房起搏可消除引發(fā)房顫的前期誘因即房性早搏，并通過程序化心房刺激降低起搏器植入后房顫的發(fā)生率［31］。

4 展望

綜上所述，起搏器植入帶來的各類外源性刺激，及其所致的心臟電重構(gòu)、心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)、炎癥反應(yīng)、自主神經(jīng)興奮性異常增高等機(jī)制均與此類患者遠(yuǎn)期房顫的發(fā)生有關(guān)。通過對(duì)這些機(jī)制的深入研究，有助于針對(duì)性探索降低起搏器植入后房顫發(fā)生率的臨床措施。近期有研究報(bào)道，卡納單抗（Canakinumab）可降低IL-6 及IL-1β等炎癥介質(zhì)水平，因此可能具有降低起搏器植入術(shù)后房顫發(fā)生率的作用［32］。另有研究表明，減少離子通道異常改變的藥物可能在防治起搏器植入后房顫的發(fā)生中發(fā)揮作用，如穩(wěn)心顆粒對(duì)心房鈉離子通道特性改變具有選擇性抑制作用；瞬時(shí)外向鉀離子通道阻滯劑也可協(xié)同優(yōu)化鈉通道阻滯劑發(fā)揮預(yù)防和治療房顫的效果［33-34］。針對(duì)自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)也可降低房顫發(fā)生率，如脊髓刺激能通過抑制自主神經(jīng)重構(gòu)從而抑制房顫［35-36］。因此以上較為新穎的干預(yù)手段，均具備對(duì)應(yīng)性預(yù)防與治療起搏器植入所致房顫的潛在臨床價(jià)值。未來對(duì)搏器植入所致房顫?rùn)C(jī)制研究的不斷深入，也將啟發(fā)更為有效實(shí)用的防治手段，有助于減少起搏器植入人群遠(yuǎn)期房顫的發(fā)生。