《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》肝臟外科領(lǐng)域更新的展望

黃 成，孫惠川

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝臟外科，上海 200032）

原發(fā)性肝癌是目前我國(guó)發(fā)病第4位及死亡第3位的常見惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）和混合型三種病理類型。三者在病因、發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、治療以及預(yù)后等方面有較大差異，其中HCC占85%～90%以上（不同文獻(xiàn)界值不同）。本規(guī)范中的“肝癌”指HCC。

為規(guī)范我國(guó)肝癌的診療，國(guó)家衛(wèi)健委組織專家制定頒布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》，其對(duì)規(guī)范肝癌臨床診療、改善病人預(yù)后、保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，以及優(yōu)化醫(yī)療資源發(fā)揮了重要作用。自2017年規(guī)范頒布至今，肝癌研究的發(fā)展日新月異，在診斷、分期及治療，特別在藥物治療方面，國(guó)內(nèi)、外均出現(xiàn)許多新的進(jìn)展，更有一些適應(yīng)我國(guó)國(guó)情的研究成果。為此，《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》也將更新。本文主要目的是回顧近年肝癌外科領(lǐng)域的進(jìn)展。

手術(shù)切除適應(yīng)證

肝臟儲(chǔ)備功能良好的Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌是外科手術(shù)切除的首選適應(yīng)證。以往研究顯示，對(duì)于直徑≤3 cm的肝癌，切除和射頻消融療效無差異。Mohkam等[1]研究表明，外科手術(shù)切除后，治療段或距腫瘤邊緣2 cm內(nèi)的相鄰段內(nèi)腫瘤的局部復(fù)發(fā)率顯著低于射頻消融治療，而兩種治療后的長(zhǎng)期生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能在于腫瘤復(fù)發(fā)后，病人接受了更多的補(bǔ)救性治療。

對(duì)于國(guó)內(nèi)分期Ⅲa期、可切除的合并門靜脈癌栓肝癌病人，Wei等[2]開展了隨機(jī)對(duì)照研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前接受新輔助三維適形放療的病人與直接行手術(shù)切除的病人相比，有更好的術(shù)后生存結(jié)果。且放療前IL-6水平可預(yù)測(cè)這些病人對(duì)放療的反應(yīng)。

術(shù)前肝功能儲(chǔ)備評(píng)估

術(shù)前應(yīng)常規(guī)對(duì)病人的全身情況及肝功能儲(chǔ)備進(jìn)行評(píng)價(jià)。除了ECOG PS評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分、吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）清除試驗(yàn)、瞬時(shí)彈性成像測(cè)定肝臟硬度以評(píng)價(jià)肝功能儲(chǔ)備情況，CT和（或）MRI檢查測(cè)定剩余肝的體積外，還應(yīng)重視門靜脈高壓對(duì)肝切除的影響。BCLC肝癌診療指南中規(guī)定，門靜脈高壓癥是手術(shù)切除的禁忌證。但包括來自國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果提示，經(jīng)過選擇的門靜脈高壓病人，仍可接受肝切除術(shù)，且其術(shù)后長(zhǎng)期生存好于接受其他治療者，如經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization,TACE）或消融治療[3-4]。因此，精確地評(píng)價(jià)門靜脈壓力和門靜脈高壓的程度，不僅有助于篩選適合手術(shù)切除的病人，且可大大減少術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生，提高肝切除的安全性[5]。這一點(diǎn)不同于國(guó)外的指南。

根治性切除標(biāo)準(zhǔn)

根治性切除術(shù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后2個(gè)月行超聲、CT、MRI檢查（必須有其中兩項(xiàng)）未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；②如術(shù)前甲胎蛋白 （alpha-fetoprotein,AFP）升高，則要求術(shù)后2個(gè)月AFP定量測(cè)定在正常范圍（極個(gè)別病人AFP降至正常的時(shí)間超過2個(gè)月）。我院的研究發(fā)現(xiàn)，AFP下降的速度（簡(jiǎn)稱AFP反應(yīng)），是可靠和簡(jiǎn)單的手術(shù)切除徹底性的預(yù)測(cè)指標(biāo)，可用于評(píng)估AFP陽性的肝癌病人手術(shù)切除的腫瘤學(xué)效果，而與腫瘤特征無關(guān)[6]。

手術(shù)切除技術(shù)的改進(jìn)

在精準(zhǔn)肝切除時(shí)代，術(shù)前應(yīng)用三維血管可視化技術(shù)有助于設(shè)計(jì)更精準(zhǔn)的肝切除范圍，引導(dǎo)切除的路徑，以最大限度保護(hù)余肝的管道和功能[7-8]。關(guān)于腹腔鏡肝切除，具有良好肝功能和肝硬化背景的肝癌回顧性傾向評(píng)分匹配研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡肝切除與開腹手術(shù)在術(shù)后遠(yuǎn)期的生存和無瘤生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍需前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究[9]。2018年腔鏡肝切除亞太共識(shí)為肝硬化肝癌病人腹腔鏡肝切除術(shù)的安全操作提供了指導(dǎo)。在經(jīng)驗(yàn)豐富的中心，腹腔鏡小范圍肝切除術(shù)，尤其是左外葉切除術(shù)，是肝癌的首選方法。腹腔鏡肝癌大范圍切除仍有一定技術(shù)難度，應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)豐富的中心開展。越來越多的證據(jù)表明，與射頻消融相比，尤其是病變位于周邊部位，腹腔鏡肝切除術(shù)可產(chǎn)生更好的腫瘤學(xué)效果。在有經(jīng)驗(yàn)的中心，腹腔鏡肝切除有更少的出血。ICG熒光、3D腹腔鏡和機(jī)器人將成為腹腔鏡肝切除的重要工具，有助于提高外科學(xué)效果[10]。

切除范圍較大導(dǎo)致余肝體積過少或顧忌余肝的功能，是阻礙根治性切除的主要原因。為提高肝癌的可切除性，技術(shù)上可采用的方法包括TACE使部分病人腫瘤縮小后再切除；經(jīng)門靜脈栓塞（portal vein thrombosis，PVE）或門靜脈結(jié)扎 （portal vein ligation，PVL）腫瘤所在半肝，使余肝代償性增大后再切除；聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS），適合于預(yù)期殘余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)肝體積不足30%～40%的病人[11]。除上述手段外，He等[12]研究轉(zhuǎn)化切除提示，肝動(dòng)脈持續(xù)灌注化療也可將不可切除的肝癌合并門靜脈主干癌栓部分轉(zhuǎn)化為可切除。經(jīng)過 RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，客觀緩解率達(dá)到40.0%，疾病控制率達(dá)77.1%。另外，ALPPS可提高肝癌切除率，但也存在高并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率。我院45例ALPPS的初步結(jié)果顯示：ALPPS治療巨大肝癌的效果優(yōu)于TACE，與一期肝切除的療效相似[11]。

解剖性切除與非解剖性切除均為常用的手術(shù)技術(shù)。微血管侵犯與術(shù)后病人預(yù)后密切相關(guān)。微血管侵犯與手術(shù)切緣也有密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于有微血管癌栓的肝癌病人，寬切緣（切緣距離腫瘤邊界≥1 cm）的肝切除效果優(yōu)于窄切緣（＜1 cm）的肝切除[13]。

術(shù)后輔助治療—轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的防治

肝癌切除后5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%～70%，這與術(shù)前可能已存在微小播散灶或腫瘤多中心發(fā)生有關(guān)。一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，根據(jù)復(fù)發(fā)特征，可選擇再次手術(shù)切除、局部消融、TACE、放療或系統(tǒng)治療等，以延長(zhǎng)生存期。對(duì)于中危復(fù)發(fā)（單個(gè)腫瘤直徑≥5 cm、無微血管侵犯）和高危復(fù)發(fā)（單個(gè)腫瘤有微血管侵犯，或2～3個(gè)腫瘤）病人，我院的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，術(shù)后TACE治療可減少術(shù)后復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存[14]。對(duì)單個(gè)腫瘤直徑≥5 cm合并微血管侵犯的肝癌病人，中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院的隨機(jī)對(duì)照研究也證實(shí)，根治性切除術(shù)后，輔助性TACE明顯減少?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存[15]。另外，國(guó)內(nèi)39家醫(yī)院參與的多中心隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，肝切除術(shù)后接受中成藥物槐爾顆粒治療可減少?gòu)?fù)發(fā)并延長(zhǎng)生存[16]。

肝癌肝移植

肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合切除的早期肝癌病人。合適的適應(yīng)證是提高肝癌肝移植療效，保證寶貴的供肝資源公平合理分配，平衡有或無腫瘤病人預(yù)后差異的關(guān)鍵。在供肝緊缺情況下，選擇適應(yīng)證要考慮預(yù)后，以避免不必要的供肝資源浪費(fèi)[17]。

關(guān)于肝癌肝移植適應(yīng)證，現(xiàn)階段仍推薦采用UCSF標(biāo)準(zhǔn)，但也需對(duì)病人作更精準(zhǔn)的評(píng)價(jià)，即Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期肝癌，以及Ⅳ期中體力活動(dòng)狀態(tài)（performance status,PS）0～2分、肝功能Child-Pugh C級(jí)，腫瘤符合UCSF標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人，可考慮行肝移植治療。Kulik等[18]的研究表明，符合肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)的病人在等待肝移植期間，針對(duì)腫瘤的局部輔助治療并不能改善預(yù)后及退出率。

外科技術(shù)的發(fā)展擴(kuò)大了供肝的來源?；铙w供肝是私人的饋贈(zèng)，不涉及公共供肝分配。活體肝移植治療肝癌的適應(yīng)證有待進(jìn)一步的嘗試。但活體肝移植治療肝癌較傳統(tǒng)供體的術(shù)后復(fù)發(fā)率可能上升，生存率無明顯優(yōu)勢(shì)[19]。

總結(jié)和展望

肝切除術(shù)是肝癌病人獲得長(zhǎng)期生存的重要途徑。既要完整切除腫瘤又要保留正常的肝功能是肝切除術(shù)的原則。一般認(rèn)為，術(shù)前肝功能Child-Pugh A 級(jí)、ICG-R15（15 min滯留率）＜20%～30%（不同文獻(xiàn)界值不同）以及余肝體積占標(biāo)準(zhǔn)肝體積的40%以上（肝硬化病人），或30%以上（無肝硬化病人），是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件。術(shù)前肝儲(chǔ)備功能評(píng)估還應(yīng)包括肝硬度的測(cè)定、門靜脈高壓的程度等。肝臟儲(chǔ)備功能良好的Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌是手術(shù)切除的首選適應(yīng)證。術(shù)中射頻、術(shù)前適形放療等方法可能提高Ⅱb和Ⅲa期的手術(shù)切除率，改善預(yù)后。肝癌根治性切除的標(biāo)準(zhǔn)，除病理檢查結(jié)果顯示切緣無腫瘤累及、術(shù)后2個(gè)月影像學(xué)檢查未見腫瘤和AFP降至陰性外，AFP的下降速度可預(yù)測(cè)手術(shù)徹底性。術(shù)前三維血管可視化有助于提高切除的準(zhǔn)確性。腹腔鏡技術(shù)有助于減少手術(shù)創(chuàng)傷，但其長(zhǎng)期療效尚需隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。對(duì)于不可切除的肝癌，行肝動(dòng)脈持續(xù)灌注化療等獲得降期后再切除，未來靶向藥物聯(lián)合PD1抗體免疫治療或許可獲得降期切除。術(shù)后復(fù)發(fā)高危病人的TACE治療可減少?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存。術(shù)后口服槐爾顆粒也有助于減少?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存。肝癌肝移植術(shù)后早期撤離激素或無激素方案、減少移植后早期鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量、采用mTOR抑制劑的免疫抑制方案 （如雷帕霉素、依維莫司）可能有助于預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，提高生存率。

編者按：本文收稿后，《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》于2019年12月7日正式發(fā)布。