基于新冠肺炎病理解剖及免疫改變的中西醫(yī)結(jié)合治療探討

郭春良，王風(fēng)云，陳旭義，王仁杰，陳淑蓮，關(guān)樹梅，劉 軍

2020-2-11國際病毒分類委員會冠狀病毒研究小組(CSG)確定導(dǎo)致此次中國武漢爆發(fā)的急性呼吸道疾病的病原是SARS-CoV-2，屬現(xiàn)有物種，即與SARS相關(guān)的一種新型冠狀病毒(CoV)。同日WHO明確SARS-CoV-2引發(fā)的疾病名稱為COVID-19(2019-Corona virus disease)。因SARS-CoV-2所導(dǎo)致的COVID-19是一種全新疾病，此前臨床治療中對COVID-19病理改變的認(rèn)知完全處于未知狀態(tài)，臨床應(yīng)對策略亟需病理解剖學(xué)證據(jù)支持。本文旨在解析和評估COVID-19不同分型的臨床癥狀與疾病演變過程的病理變化及免疫反應(yīng)間的因果關(guān)系，為臨床精準(zhǔn)制定中西醫(yī)治療方案提供依據(jù)，旨在提高COVID-19救治率，降低病死率。

1 COVID-19病理解剖學(xué)認(rèn)知

目前已有12例COVID-19尸體解剖病理報道[1]，為臨床認(rèn)識COVID-19的全身病理改變提供了幫助。病理解剖顯示肺宏觀：大白肺，組織水腫、變硬，剖面有大量黏液樣物質(zhì)流出，部分組織滲出、變質(zhì)。顯示剖面淌出的黏液樣物質(zhì)，其實質(zhì)就是氣道內(nèi)積存的“痰”液。微觀見肺泡內(nèi)漿液、纖維蛋白樣滲出及透明膜形成；非典型增大的肺泡細(xì)胞有較大細(xì)胞核，雙嗜性細(xì)胞質(zhì)內(nèi)顆粒、明顯的核仁，提示病毒胞質(zhì)樣改變(viral cytopathic-like changes)[1]。微觀病理改變表現(xiàn)出肺泡細(xì)胞的損毀，炎性滲出、水腫，氣-血交換屏障“增厚”。提示肺通氣-換氣功能障礙，微循環(huán)血液中CO2難以彌散到肺泡內(nèi)，肺泡內(nèi)O2和血紅蛋白結(jié)合障礙。臨床可表現(xiàn)出低氧血癥和CO2蓄積癥狀。此階段與此相符的動脈血氣分析提示低氧血癥和(或)呼吸性酸中毒。微觀見肺間質(zhì)滲出細(xì)胞以吞噬細(xì)胞為主，黏液物質(zhì)積聚[1]。肺間質(zhì)滲出的黏液纖維素樣物質(zhì)有可能成為后期肺纖維化的病變基礎(chǔ)。因此，疾病治療重點應(yīng)針對控制SARS-CoV-2及感染后的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，改善微循環(huán)，遏制毛細(xì)血管滲出，減低免疫過程中炎癥因子對肺組織間接的“過度”損傷。

微觀病理顯示肺間質(zhì)中吞噬細(xì)胞和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞(Type Ⅱ alveolar epithelial cells，AT-Ⅱ)內(nèi)均可見包涵體，提示細(xì)胞吞噬病毒和病毒侵襲細(xì)胞的證據(jù)。AT-Ⅱ是制造與分泌肺泡表面活性物質(zhì)的主要細(xì)胞，一旦受損，肺泡表面活性物質(zhì)的合成與排泌減少，導(dǎo)致肺泡不張或萎陷，進一步加重氣-血交換功能障礙。臨床可表現(xiàn)出進行性呼吸困難癥狀。尸檢微觀病理發(fā)現(xiàn)支氣管黏膜可見上皮脫落，腔內(nèi)見黏液栓形成[1]。該變化表明此病變可能與“痰濕”相關(guān)，提示氣道的濕化與排痰是治療關(guān)鍵。

心肌細(xì)胞微觀見變性壞死，間質(zhì)有炎性細(xì)胞浸潤。部分血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落，微血栓形成。脾臟宏觀體積明顯縮?。晃⒂^有灶性出血、壞死，淋巴細(xì)胞減少，吞噬細(xì)胞增量，可見吞噬現(xiàn)象。提示脾功能亢進證據(jù)，可導(dǎo)致周圍血細(xì)胞三系減少的臨床表現(xiàn)。肝臟宏觀體積增大，暗紅色；微觀可見肝細(xì)胞變性、灶性壞死，匯管區(qū)淋巴、單核細(xì)胞浸潤，微血栓。腎小球囊腔內(nèi)有蛋白樣滲出，腎小管上皮變性，間質(zhì)充血、灶性纖維化與微血栓形成。國內(nèi)相關(guān)報道免疫組化發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2抗原在腎小管中積累[2]。表明病毒可直接感染人腎小管的證據(jù)，臨床可預(yù)示有病毒經(jīng)尿液傳播的可能。另有臨床報道證實以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)癥狀的COVID-19患者，腦脊液核酸檢測呈陽性[3]。提供了SARS-CoV-2可穿越血腦屏障導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)病變的證據(jù)。

心肝腎微觀病理共性表現(xiàn)為微血栓形成。即微循環(huán)在劇烈的炎性反應(yīng)中，炎性因子對毛細(xì)血管前括約肌和真毛細(xì)血管單層內(nèi)皮細(xì)胞的刺激而收縮，出現(xiàn)微循環(huán)灌注量驟減，微環(huán)境酸化，毛細(xì)血管通透性增強。同時肝細(xì)胞的毀損，其生物轉(zhuǎn)化功能不足以代謝超荷的丙酮酸/乳酸。此階段的動脈血氣分析可顯示代謝性酸中毒。病變演進，細(xì)胞裂解加劇，炎性因子大量產(chǎn)生，微環(huán)境酸化加重了毛細(xì)血管通透性，局部細(xì)胞間水腫愈發(fā)明顯，促發(fā)了毛細(xì)血管內(nèi)有形成分聚集形成微血栓，即彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。細(xì)胞缺氧進一步加重，加速細(xì)胞-組織-器官功能障礙或衰竭進程。臨床可表現(xiàn)多器官功能障礙(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)或衰竭(multiple organ failure，MOF) 之癥。

2 COVID-19過程免疫變化的認(rèn)知

SARS-CoV-2屬冠狀病毒科，β冠狀病毒屬，SARS相關(guān)冠狀病毒種。冠狀病毒囊膜為雙層脂膜，電子透明的中間帶和內(nèi)核衣殼，表被三種主要糖蛋白(S蛋白、M蛋白、E蛋白)?；蚪MRNA為無分段的正向單鏈RNA，長度27～31 kb。目前研究發(fā)現(xiàn)共有7種冠狀病毒均能導(dǎo)致人類疾病，其中CoV-229E、CoV-OC43、CoV-NL63、CoV-HKU1人群易感，但臨床僅表現(xiàn)為普通流感癥狀；而SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2三種則具有強烈的傳染性，可導(dǎo)致人群發(fā)生嚴(yán)重急性呼吸綜合征(Severe Acute Respiratory Syndromes，SARS)甚或致死。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2囊膜S蛋白，能主動識別并結(jié)合宿主細(xì)胞表面血管緊張素轉(zhuǎn)化酶-2(Angiotensin converting enzymeⅡ，ACEⅡ)受體，介導(dǎo)病毒囊膜與細(xì)胞膜融合完成浸染。SARS-CoV-2一旦侵襲，可引發(fā)機體免疫級聯(lián)反應(yīng)。2006年丁彥青等[4]曾提出：促炎性因子過度表達(dá)與SARS-CoV急性肺損傷及全身多器官的損害密切相關(guān)，即“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。這種免疫過程對機體是把“雙刃劍”，既能減量外來病原，產(chǎn)生特異性抗體，同時細(xì)胞因子風(fēng)暴短時間產(chǎn)生超荷的炎性因子，諸如：TNF、組胺類、一氧化氮、氧自由基等損毀靶器官微循環(huán)的毛細(xì)血管及滋養(yǎng)細(xì)胞，導(dǎo)致組織-器官功能障礙。

3 COVID-19中西醫(yī)結(jié)合治療的臨床契機

中醫(yī)學(xué)早期介入，全程參與COVID-19的臨床治療，為中西醫(yī)結(jié)合戰(zhàn)勝疾病提供了契機。無論基于哪種醫(yī)學(xué)體系，疾病的病理形態(tài)學(xué)認(rèn)知和動態(tài)的病生理演變分析皆服務(wù)于臨床治療。盡管中醫(yī)和西醫(yī)都源于各自的理論，但最終的治療效果和結(jié)果應(yīng)遵從統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn)。疫情初期，由于臨床對COVID-19病理變化的認(rèn)識空白，僅憑臨床癥狀，曹彬團隊建議“洛匹拉韋/利托那韋+干擾素”作為臨床應(yīng)對“病原”的針對性治療。到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)治療COVID-19“特效”藥物。中醫(yī)則借鑒傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)積累的抗疫癘經(jīng)驗，傳承治病求本扶正祛邪之理念，辨證施治，有效阻止了疾病的臨床進展，使重癥和危重癥的發(fā)病率減少，病死率降低。鐘南山團隊實驗證實：“蓮花清瘟(麻杏石甘湯+銀翹散為主方)對病毒所致的細(xì)胞病變具有良好的抑制作用，可減少細(xì)胞內(nèi)毒素顆粒，明顯抑制TNF活性，減輕細(xì)胞因子風(fēng)暴”[5]。

基于細(xì)胞因子風(fēng)暴學(xué)說，李蘭娟團隊采用李氏人工肝對2例危重癥患者施以血液凈化治療，吸附清除和(或)減量炎性因子和氧自由基、乳酸鹽等代謝廢物，減輕肝臟生物轉(zhuǎn)化負(fù)擔(dān)，成功脫機轉(zhuǎn)出ICU[6]。由此可見臨床準(zhǔn)確評估疾病不同階段病生理改變，制定恰當(dāng)治療方案，可遏制疾病進展。

SARS-CoV-2侵襲的靶器官首為肺臟。一旦細(xì)胞因子風(fēng)暴形成，肺損傷突顯。臨床主要表現(xiàn)咳嗽加重，痰多粘稠，呼吸困難，血氧飽和度進行性下降等癥狀。西醫(yī)學(xué)首選抗感染(抗病毒)、化痰排痰、改善或輔助呼吸，高流量吸氧或呼吸機輔助吸氣末正壓給氧，同時靜脈或氣道藥物治療。通常措施為氣道濕化和吸痰，稀釋并清除積存在下呼吸道的痰液。臨床分析認(rèn)為此階段氣道內(nèi)積存著大量黏液分泌物和肺間質(zhì)水腫，高流量吸氧和呼吸機輔助，雖可改善肺間質(zhì)水腫情況下的氣-血交換功能，但不利于“痰”的清除，反使痰液粘稠或形成痰痂，加重通氣-換氣功能障礙或致衰竭。相關(guān)臨床報道提示對危重癥患者實施洗肺治療，可明顯減輕肺的炎癥狀態(tài)，降低病死率。

中醫(yī)學(xué)則認(rèn)為：“脾為生痰之源、腎為生痰之本、肺為貯痰之器”。首先依據(jù)臟腑虛實緩急，急則先治痰，緩再求其本。用藥重在補“氣”祛濕，即改善肺、脾、腎功能，以達(dá)痰稀易咳，遏阻痰生，平抑病因之效果。辯證及治療原則區(qū)分為：外邪襲肺，肺失宣降，積液為痰，施以宣肺化痰；肺燥陰虛，虛火灼津，予以潤肺化痰；脾腎陽虛，寒痰內(nèi)滯，運用溫陽化痰之法[7，8]。用藥途徑傳統(tǒng)為口服，或可經(jīng)胃管注入，甚或靜脈輸注，危重癥者也可同時借助呼吸機輔助治療。張伯禮團隊提出：重癥患者救治是重中之重，中西醫(yī)結(jié)合是降低病死率的關(guān)鍵。推薦金花清感、蓮花清瘟、血必凈注射液等三藥；以及清肺排毒、化濕敗毒、宣肺敗毒等三方[9]，臨床用于病理演變所表現(xiàn)出不同證候的COVID-19患者的針對性(辯證)治療，獲得了較好的臨床治療效果。

隨著臨床對COVID-19病理改變及免疫反應(yīng)的深入認(rèn)識，我國中西醫(yī)結(jié)合治療COVID-19中逐步建立并完善治療策略：一在阻斷輕型、普通型向重型進展治療中，采用磷酸氯喹、法匹拉韋和中醫(yī)藥；二是針對重型、危重型患者的治療，采用恢復(fù)期血漿、托珠單抗、干細(xì)胞及人工肝、中醫(yī)藥方案，形成了具有中國特色的治療規(guī)范，積累了寶貴的臨床經(jīng)驗[10]。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合平抑疫癘之亂是中國醫(yī)學(xué)界智慧的體現(xiàn)。筆者認(rèn)為中西醫(yī)結(jié)合治療COVID-19的亮點在于西醫(yī)和中醫(yī)均依從各自系統(tǒng)的理論體系，指導(dǎo)辨析疾病的發(fā)生與發(fā)展，實施(辨證)診斷和制定治療方案。但對疾病的治療效果和結(jié)果評判，共識并統(tǒng)一在現(xiàn)代科學(xué)，即真實可見的病理解剖學(xué)和病理生理學(xué)這一標(biāo)準(zhǔn)平臺。