馮 君，劉建和，冉俊寧，吳源陶 △

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(長沙410007)； 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)(長沙 410208)

心血管疾病(Cardiovascular diseases，CVDs)，因其較高的發(fā)病率和病死率，嚴(yán)重威脅著人類的健康，CVDs死亡占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上[1]，造成了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。2002-2016年急性心肌梗死(Acute myocardium infarction，AMI)病死率總體仍呈上升態(tài)勢，心梗后心肌損傷所致的惡性心律失常、頑固性心衰仍是急性心肌梗死主要死亡及再住院原因[2]。雖然靜脈溶栓治療和(或)經(jīng)皮動(dòng)脈介入術(shù)(Percutaneous arterial intervention，PCI)可以及時(shí)開通罪犯血管挽救瀕死心肌，但隨之而來的缺血-再灌注損傷(Ischemia-reperfusion injury，IRI)卻造成了對缺血心肌的二次打擊，誘發(fā)了新的細(xì)胞壞死、心律失常和心功能減退。中醫(yī)典籍中未見動(dòng)脈粥樣硬化的論述，其可歸屬于中醫(yī)“胸痹”、“心痛”、 “真心痛”、“中風(fēng)”等范疇。胸痹的主要病機(jī)為心脈痹阻，病理變化為本虛標(biāo)實(shí)，本虛(氣、血、陰、陽虛)，標(biāo)實(shí)(血瘀、痰濁、寒凝、氣滯)，本文將中醫(yī)的痰、瘀、虛理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的炎癥學(xué)說相結(jié)合，來探討動(dòng)脈粥樣硬化的病機(jī)，從而為該病的臨床治療提供新的借鑒。

1 虛，斑塊產(chǎn)生的夙根

《素問·刺法論》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，《靈樞·百病始生》又云：“卒然逢疾風(fēng)暴雨而不病者，蓋無虛，故邪不能獨(dú)傷人……兩虛相得，乃客其形”。闡述了正氣是決定是否發(fā)病的關(guān)鍵因素，當(dāng)正氣充足時(shí)，即便有外邪侵犯也不一定會(huì)發(fā)病，換言之，當(dāng)正氣虧虛時(shí)，邪氣就能夠侵襲人體而導(dǎo)致疾病的發(fā)生，故又說“邪之所湊，其氣必虛”。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生年齡多在40歲以上，《素問·上古天真論》中論述到女子五七(35歲)、男子五八(40歲)之后腎氣開始逐漸衰弱，故心?；颊叱３１憩F(xiàn)為腎氣自半，精血漸衰，正氣虧虛。這與現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果高度一致。

其一，氣虛則托舉無力，正如現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，脂質(zhì)斑塊的形成與脂質(zhì)在血管內(nèi)皮下的沉積和內(nèi)皮功能異常相關(guān)[3]，而其使動(dòng)因素則為脂質(zhì)在內(nèi)皮下的沉積，實(shí)驗(yàn)證實(shí)這種脂質(zhì)的異常沉積與清道夫受體B1(Scavenger receptor class B,member 1，SR-B1)內(nèi)化相關(guān)，肝細(xì)胞SR-B1受體出現(xiàn)異常內(nèi)化，受體內(nèi)陷于細(xì)胞內(nèi)，無法正常在細(xì)胞膜表面與高密度脂蛋白(High-density lipoprotein，HDL)結(jié)合，使得HDL顆粒中所含的膽固醇無法通過肝細(xì)胞正常排泄入膽道，導(dǎo)致膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)障礙而在血液內(nèi)異常聚集，最終在血管內(nèi)皮下沉積而形成動(dòng)脈粥樣斑塊[4]。這種受體的異常的內(nèi)化正如中醫(yī)學(xué)所講的氣虛所致托舉無力而造成受體內(nèi)陷。其二，氣虛亦導(dǎo)致推動(dòng)無力，氣滯血瘀而痹阻。研究發(fā)現(xiàn)由于血液運(yùn)行減慢，聚集于血液內(nèi)的低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein，LDL)可異常停留于血管內(nèi)皮附近，由于LDL顆粒與內(nèi)皮細(xì)胞胞內(nèi)囊泡中的SR-B1共域，長時(shí)間異常停留和與受體接觸促進(jìn)LDL與SR-B1受體的一個(gè)八氨基酸胞質(zhì)域結(jié)合，促進(jìn)該受體招募鳥嘌呤核苷酸交換因子胞質(zhì)分裂因子4(Guanine nucleotide exchange factor cytokinesis factor 4，DOCK4)，DOCK4通過激活RAC1(Rac family small GTPase 1)，從而促進(jìn)SR-B1的內(nèi)化和LDL的轉(zhuǎn)運(yùn)[5]。最終LDL通過動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞中的SR-B1介導(dǎo)聚集于內(nèi)皮下，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。其三，氣虛則防御失司，不能鼓邪外出，亦可阻斷血脈運(yùn)行。研究發(fā)現(xiàn)，為了清除內(nèi)皮基質(zhì)沉積的LDL，內(nèi)皮細(xì)胞將單核細(xì)胞吸引到動(dòng)脈壁轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，進(jìn)而激活NLRP3炎癥小體可導(dǎo)致血管的炎癥反應(yīng)發(fā)生[6]，最終導(dǎo)致體液免疫異常而導(dǎo)致慢性炎癥的持續(xù)[7]。最終加重內(nèi)皮的損傷及斑塊的不穩(wěn)定性最終導(dǎo)致急性冠脈綜合征的發(fā)生。

2 痰，斑塊進(jìn)展的內(nèi)因

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痰飲在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中具有雙重身份，它既是導(dǎo)致疾病的原因，又是疾病發(fā)展過程中的新生的病理產(chǎn)物，因此痰飲致病，可形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致疾病的加重，病情的進(jìn)展。痰飲導(dǎo)致氣機(jī)阻滯，心脈痹阻誘發(fā)胸痹或真心痛，特別是過久的阻滯會(huì)導(dǎo)致部分受阻部位正氣耗竭，邪盛正衰，加重病情。研究表明，巨噬細(xì)胞在吞噬內(nèi)皮下聚集的LDL時(shí)，可將一定數(shù)量的氧化型LDL(Oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)內(nèi)化，形成泡沫細(xì)胞。同時(shí)ox-LDL可能增加受體相互作用蛋白激酶3(Receptor interacting protein kinase 3，RIPK3)在泡沫細(xì)胞的表達(dá)并誘導(dǎo)其磷酸化，繼而磷酸化混合譜系激酶域樣蛋白(Mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL),使泡沫細(xì)胞更加脆弱，從而誘發(fā)程序性壞死(Necroptosis)[8-11]。巨噬細(xì)胞發(fā)生程序性壞死將釋放其內(nèi)容物，包括炎癥因子、脂質(zhì)等,這將吸引更多的單核細(xì)胞，加劇炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化。泡沫細(xì)胞的形成和對機(jī)體的影響，與痰飲高度相似，既是病理產(chǎn)物，又是導(dǎo)致疾病加重和變化的病因。

痰飲一旦產(chǎn)生，或隨氣流竄全身，或停于局部，內(nèi)而臟腑，外而肌膚、經(jīng)絡(luò)、筋骨，無處不到，致病廣泛，變幻多端。正如《雜病源流犀燭》云：“其為物則流動(dòng)不測，故其為害……周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有?！绷硗?，痰飲病邪致病面廣，又容易兼夾其他病邪，故有“百病多因痰作祟”的說法。痰阻心脈，可出現(xiàn)胸陽痹阻、痰涎壅盛證；若病延日久，則會(huì)耗氣傷陽，向心氣不足或陰陽并損證轉(zhuǎn)化；若痰濁郁而化熱，又會(huì)出現(xiàn)痰熱證的表現(xiàn)；痰飲可阻礙氣血運(yùn)行，故痰濁和瘀血常常并見，從而又出現(xiàn)痰瘀互結(jié)證。說明痰飲致病，變幻多端，百變叢生，這又與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中血管斑塊慢性炎癥學(xué)說的特點(diǎn)一致。上文提到內(nèi)皮下巨噬細(xì)胞可分化成為泡沫細(xì)胞，在炎癥因子的誘導(dǎo)下發(fā)生程序性壞死而釋放其內(nèi)容物，包括白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)，白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)，腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor α，TNF-α)等大量炎性介質(zhì)，這些炎性因子的釋放，可以激活諸多下游通路，如激活自噬、焦亡、凋亡等通路等引發(fā)新的細(xì)胞壞死和炎癥反應(yīng)[12-13]，造成炎癥因子的大量釋放和細(xì)胞壞死，從而使斑塊纖維帽變薄和壞死物質(zhì)增多，最終纖維帽破裂，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞暴露，從而誘發(fā)血小板聚集而促進(jìn)血栓形成而導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥——急性心肌梗死。

3 瘀，斑塊破裂的結(jié)局

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化的病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，痰瘀互結(jié)。痰瘀互結(jié)致病的理論最早可見于《靈樞·百病始生》曰：“氣上逆則輸不通，濕氣不行，凝血蘊(yùn)里而不散，……著而不去，而積皆成矣。”直接闡釋了痰瘀的關(guān)系?！督饏T要略·驚悸吐血下血胸滿瘀血病脈證治》云：“血不利為水，水聚則成痰”。論述了因瘀而生痰的過程?，F(xiàn)代研究證實(shí)脂質(zhì)沉著成痰濁，血細(xì)胞黏附成瘀血，痰瘀互結(jié)?？梢l(fā)血管內(nèi)皮損傷，隨后病情進(jìn)一步惡化，導(dǎo)致血脈痹阻，產(chǎn)生更明顯的瘀血證，這是由痰致瘀的主要病理要點(diǎn)，也解說了由痰濁導(dǎo)致瘀血的演化過程。

痰、瘀既是病理產(chǎn)物又是致病因素，在特定條件下，分合有時(shí)，相互轉(zhuǎn)化。脾為生痰之源，一向都是中醫(yī)界的共識。血脈瘀阻，瘀血生痰，在臨床工作中也較為常見。正如《景岳全書·痰飲》曰：“痰涎皆本氣血……津液敗，而血?dú)饧闯商迪选?。因瘀源于血，痰源于津，而津血同源，且血瘀可引發(fā)津變，這便是瘀血生痰的重要病機(jī)。由痰致瘀，因瘀生痰，兩者相互影響，形成惡性循環(huán)，最后演變成痰瘀互結(jié)證，從而導(dǎo)致胸痹、中風(fēng)等動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的發(fā)生。同樣應(yīng)用健脾化痰、活血化瘀的方法可改善動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病，如魏東生等[14]應(yīng)用歸脾湯加減與復(fù)方銀杏通脈口服液聯(lián)合治療老年腦動(dòng)脈粥樣硬化取得良好療效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，斑塊的形成和斑塊內(nèi)的慢性炎癥最終可激活TNF-α受體(Tumor necrosis factor-alpha receptor，TNF-αR)所致細(xì)胞焦亡或程序性壞死而導(dǎo)致斑塊纖維帽變薄破裂[15]，最終誘發(fā)心肌急性缺血而導(dǎo)致急性心肌梗死。心肌梗死發(fā)生后，由于壞死物質(zhì)的吸收和缺血再灌注損傷的發(fā)生，又可再次激活NLRP3炎癥小體、NF-κB以及TNF-αR介導(dǎo)的炎癥通路[6]，導(dǎo)致炎癥因子的大量產(chǎn)生，而應(yīng)用活血化瘀藥物可以減輕心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷和相應(yīng)的炎癥反應(yīng)[16]，這與中醫(yī)的由瘀致痰，痰瘀互結(jié)相一致。

4 結(jié) 語

通過將中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論和臨床及實(shí)驗(yàn)研究相結(jié)合，表明了痰、瘀、虛與炎癥反應(yīng)之間存在密不可分的關(guān)系，而炎癥反應(yīng)又伴隨著動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的全過程，故痰、瘀、虛與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的病機(jī)密切相關(guān)。正氣存內(nèi)，邪不可干，虛是炎癥反應(yīng)發(fā)生的基礎(chǔ)，由于正氣虛衰，推動(dòng)及托舉無力，亦不能正常鼓邪外出所致斑塊形成及發(fā)展和斑塊內(nèi)的慢性炎癥反應(yīng)；痰飲與炎癥反應(yīng)之間最為相似，均纏綿難愈，可形成惡性循環(huán)，使百病叢生；痰、瘀既是病理產(chǎn)物，又是致病因素，可激發(fā)并加劇炎癥反應(yīng)，痰、瘀之間又互為因果導(dǎo)致彼此相互加重。