張 萍，金 昕，陶 楓△

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)研究生院(上海 201203)；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院內(nèi)分泌科(上海201203)

肥胖是能量攝入和代謝失調(diào)共同引起的慢性疾病，已成為全球性的健康問(wèn)題[1]。能量攝入與攝食關(guān)系緊密，后者受到中樞(下丘腦)和外周因子兩方面的調(diào)控。根據(jù)作用時(shí)間的長(zhǎng)短，外周調(diào)節(jié)攝食因子分為短期信號(hào)和長(zhǎng)期信號(hào)兩類。胃腸肽作為最重要的短期信號(hào)之一，與外周神經(jīng)和下丘腦相互影響，共同形成復(fù)雜的“食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)”[2]。參與食欲調(diào)節(jié)的胃腸肽主要有膽囊收縮素(Cholecystokinin，CCK)、胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide 1，GLP-1)和酪酪肽(Peptide YY，PYY)。腸道I細(xì)胞分泌的CCK由33個(gè)氨基酸組成，前體具有115個(gè)氨基酸殘基，分子形式包括CCK-5、CCK-7、CCK-8、CCK-18等?；啬c、結(jié)腸的L細(xì)胞分泌的GLP-1是一個(gè)C末端酰胺化的30氨基酸肽，是胰高糖素家族成員之一。其中，GLP-17-36酰胺和GLP-17-37酰胺在人體循環(huán)中占主導(dǎo)地位。PYY屬于36氨基酸肽，是胰多肽家族的一員。PYY主要以PYY 1-36和PYY 3-36兩種分子形式在血液中循環(huán)，由遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸L細(xì)胞分泌。上述三種肽都具有抑制食欲的效應(yīng)，在人體內(nèi)代謝和飲食行為中扮演著重要角色[3]。研究發(fā)現(xiàn)：胃腸肽與肥胖發(fā)生密切相關(guān)；胃腸肽濃度改變可導(dǎo)致多種代謝障礙,引發(fā)或加重肥胖伴發(fā)疾病，如2型糖尿病、心腦血管疾病、不孕不育、子宮內(nèi)膜癌等[4-5]。因此，在抑制食欲的藥物研究領(lǐng)域，胃腸肽受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。

早在2008年，國(guó)內(nèi)學(xué)者曾整理中藥抑制食欲相關(guān)研究進(jìn)展，并報(bào)道部分中藥(梔子、茵陳、玉米須、枳椇子等)可以調(diào)節(jié)CCK的分泌，抑制食欲[6]。近年來(lái)，中藥調(diào)節(jié)胃腸肽的相關(guān)研究逐漸增多，但仍存在諸多不足。筆者檢索近5年相關(guān)文獻(xiàn)，就中藥調(diào)節(jié)CCK、GLP-1、PYY的研究進(jìn)展，報(bào)道如下。

1 縮膽囊素

CCK主要存在于哺乳動(dòng)物大腦和胃腸道中，是一種重要的腸道激素和神經(jīng)遞質(zhì)。其作用包括影響膽囊收縮、刺激胰酶分泌、抑制胃腸運(yùn)動(dòng)及調(diào)控食欲等[7]。外周CCK既能與胃腸道迷走神經(jīng)上CCK-1受體(CCK receptor 1，CCK1R)結(jié)合延遲胃排空，又能激活胃腸道迷走神經(jīng)元上行通道產(chǎn)生信號(hào)沖動(dòng)，傳入下丘腦孤束核(Nuclei tractus solitarii,NTS)神經(jīng)元，減少攝食[8]。研究發(fā)現(xiàn)外周CCK可以抑制高脂誘導(dǎo)的肥胖大鼠的食欲[9]。中樞的NTC神經(jīng)元也能產(chǎn)生CCK(主要是CCK-8)，CCK-8通過(guò)激活室旁核中c-Fos(原癌基因)，減少黑色素濃縮激素的釋放，抑制食欲。長(zhǎng)期刺激CCKNTS神經(jīng)元可以持續(xù)抑制小鼠的食欲、降低體重[10]。

1.1 復(fù) 方 研究表明：多種復(fù)方可以不同程度地增強(qiáng)CCK在外周和中樞的表達(dá)。王磊等[11]發(fā)現(xiàn)膽病顆粒不但可以升高豚鼠血漿CCK濃度，而且可以增加膽結(jié)石術(shù)后患者的血清CCK濃度。李聰?shù)萚12]發(fā)現(xiàn)柴疏四君湯能夠升高肝郁脾虛模型大鼠血清CCK濃度。陳旻丹等[13]報(bào)道脾虛四號(hào)方可以提高脾虛大鼠離體培養(yǎng)結(jié)腸平滑肌細(xì)胞的CCK mRNA的表達(dá)。龔夢(mèng)鵑等[14]報(bào)道交泰丸可以升高氯苯丙氨酸誘導(dǎo)的失眠模型大鼠下丘腦、海馬、前額葉皮質(zhì)以及血清中CCK-8 濃度。Li等[15]報(bào)道和胃安神方可以增加失眠大鼠下丘腦組織CCK-8的含量。凌燕等[16]報(bào)道清心安神方也可以增加失眠模型大鼠下丘腦組織中CCK-8的含量，且呈現(xiàn)劑量依賴性?？梢娭兴帍?fù)方對(duì)外周和中樞的CCK表達(dá)都有一定影響。

1.2 單味藥 研究顯示部分單味中藥或成分也可能影響CCK表達(dá)。Fang等[17]研究發(fā)現(xiàn)大黃有效成分大黃素可以升高豚鼠血漿的CCK濃度。王鵬等[18]等觀察到銀杏葉提取物能夠提高血管癡呆性小鼠模型大腦CCK mRNA的表達(dá)，且試驗(yàn)組小鼠CCK陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量增多。He等[19]研究發(fā)現(xiàn)中藥的有效成分丹皮酚和β-細(xì)辛醚聯(lián)合應(yīng)用，能夠提高SD大鼠的腸道和大腦前額皮質(zhì)的CCKmRNA的表達(dá)。并且在大鼠的腸黏膜上皮IEC18細(xì)胞和大腦皮層神經(jīng)元體外共培養(yǎng)的細(xì)胞上清液中觀察到CCKmRNA和蛋白表達(dá)均升高。Planes-Munoz等[20]分別采用綠茶的有效成分兒茶素和姜黃有效成分姜黃素加入STC-1細(xì)胞系的培養(yǎng)基中，結(jié)果兒茶素和姜黃素分別在30 min和120 min后使得細(xì)胞培養(yǎng)基中CCK達(dá)到最高濃度，與陽(yáng)性對(duì)照(短鏈脂肪酸和蛋白培養(yǎng)基)組相比(P<0.05)。Foure等[21]運(yùn)用體外模擬胃腸消化技術(shù)制備9種基因型菊苣根消化代謝產(chǎn)物，觀察這些不同產(chǎn)物對(duì)STC-1細(xì)胞分泌CCK的影響。結(jié)果顯示G12和G35基因型菊苣根能夠提高STC-1細(xì)胞上清液中CCK濃度。Yamazaki等[22]先在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中觀察到啤酒花的有效成分啤酒花苦酸可以增加STC-1細(xì)胞上清液CCK濃度，其作用機(jī)制可能與Ga2+水平升高有關(guān)。緊接著又在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到啤酒花苦酸增加了小鼠腸道CCK的濃度，加速了小鼠褐色脂肪的分解，給予CCK1R拮抗劑，上述效應(yīng)被阻斷。操寄望等[23]給SD大鼠腹腔注射吳茱萸堿后，觀察到結(jié)腸CCK-1R蛋白表達(dá)升高，呈現(xiàn)結(jié)腸全層彌散分布的特點(diǎn)。杜麗東等[24]在便秘模型小鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了高劑量(16.67 g/kg)的當(dāng)歸水煎液可以增加小鼠血清和腸道組織CCK-8濃度。

2 胰高血糖素樣肽-1

GLP-1是由腸道Langerhans細(xì)胞分泌的一種腸促胰液素，具有調(diào)節(jié)血糖、抑制食欲、降低體重的效應(yīng)[25]。GLP-1是強(qiáng)飽食因子，可以降低下丘腦弓狀核中的5-羥色胺受體的表達(dá)[26]，刺激前阿片黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素神經(jīng)元和可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄物神經(jīng)元發(fā)出飽感信號(hào)，并通過(guò)伽馬氨基丁酸依賴的信號(hào)通路減少刺鼠色蛋白相關(guān)蛋白神經(jīng)元和神經(jīng)肽Y神經(jīng)元產(chǎn)生的饑餓信號(hào)[27-28]。GLP-1在外周抑制食欲的作用主要是激活節(jié)狀神經(jīng)節(jié)上的GLP-1受體，產(chǎn)生信號(hào)沖動(dòng)，上傳到弓狀核中，影響調(diào)節(jié)食欲的神經(jīng)元活性。研究表明，外周給予GLP-1受體激動(dòng)劑，可以抑制嚙齒類動(dòng)物的攝食[29]。臨床研究也證實(shí)，GLP-1受體激動(dòng)劑可以延緩肥胖以及2型糖尿病患者胃排空、減少飲食攝入、控制體重[30-31]。

2.1 復(fù) 方 中藥復(fù)方可以調(diào)節(jié)GLP-1的水平。在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究中，侯瑞芳等[32]研究發(fā)現(xiàn)清化顆?？梢詼p少肥胖大鼠的進(jìn)食量，降低體脂和體重。之后李俊燕等[33]等進(jìn)一步在db/db小鼠研究中發(fā)現(xiàn)清化顆?？纱龠M(jìn)腸道L細(xì)胞合成、分泌GLP-1，提高血清GLP-1濃度，減少小鼠的攝食量和飲水量，其作用機(jī)制可能與腸道苦味信號(hào)通路(Gαgust/PLCβ2/TRPM5表達(dá)增加)的激活有關(guān)。王斌等[34]等發(fā)現(xiàn)化濁解毒方可以增加2型糖尿病大鼠空腹和餐后血清GLP-1的水平。高長(zhǎng)花等[35]發(fā)現(xiàn)石斛合劑能夠增加糖尿病大鼠血清GLP-1濃度；之后林心君等[36]又在胰島β-TC-6細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)石斛合劑含藥血清可以增強(qiáng)GLP-1R、β-Catenin、p-β-Catenin(ser-675)、胰腺-十二指腸同源盒基因-1蛋白表達(dá)。朱彤等[37]報(bào)道脾虛四號(hào)方能夠提高功能性腹瀉脾虛證大鼠結(jié)腸GLP-1R蛋白表達(dá)。在臨床試驗(yàn)研究中，何雪薇等[38]采用具有健脾益氣化濕功效七味白術(shù)散加減治療2型糖尿病(脾虛夾濕型)的患者。結(jié)果中藥組不僅改善2型糖尿病患者的臨床癥狀、降低血糖，而且升高了患者餐后2 h血清GLP-1的濃度。張潔[39]運(yùn)用七味白術(shù)散治療肥胖的2型糖尿病患者，觀察到了上述同樣的療效。倪青等[40]利用半夏瀉心湯治療2型糖尿病患者，結(jié)果患者血漿GLP-1水平升高，同時(shí)表現(xiàn)出體重下降，血脂改善。

2.2 單味藥 研究發(fā)現(xiàn)單味藥也能夠增強(qiáng)GLP-1表達(dá)。例如地黃多糖以劑量依賴性升高了肥胖糖尿病大鼠血清GLP-1濃度，并且降低了體重，改善血糖、血脂等代謝指標(biāo)[41]。黃連及其部分活性成分(鹽酸小檗堿、黃連堿、鹽酸藥根堿)能夠升高小鼠血清GLP-1的濃度[42]。黃芪藥液也能夠升高2型糖尿病大鼠血清 GLP-1 濃度[43]?？鄥⒌挠行С煞挚鄥A上調(diào)了糖尿病大鼠血清GLP-1的水平，還減少大鼠的飲水量和攝食量，降低體重和血脂[44]。龍舌蘭的有效成分龍舌蘭素不僅升高了小鼠血清GLP-1的濃度，也減少了Ghrelin的濃度，同時(shí)小鼠表現(xiàn)出攝食量、體重、血脂的下降[45]。葡萄籽的提取物原花青素可以增加小鼠血清GLP-1的濃度，上調(diào)回腸和結(jié)腸組織中GLP-1的mRNA及蛋白的表達(dá)，并且在攝食量、體重方面表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)[46]。銀柴胡己烷提取物能夠升高NCI-H716細(xì)胞上清液中GLP-1的濃度，且呈現(xiàn)劑量依賴性；其作用機(jī)制可能與激活G蛋白偶聯(lián)受體(Gβγ)信號(hào)通路有關(guān)[47]。以上中藥單體研究表明了這些中藥的作用靶點(diǎn)是GLP-1，暗示了這些中藥都可以作為抑制食欲的研究目標(biāo)。

3 PYY

遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸L細(xì)胞分泌的PYY可以減緩腸動(dòng)力，參與抑制食欲。PYY主要通過(guò)抑制下丘腦的NPY神經(jīng)元突觸前的NPY2受體(Neuropeptide Y receptor 2，NPY2R)使生物體的餐后進(jìn)食量減少[48]。關(guān)于中藥調(diào)節(jié)PYY的相關(guān)研究報(bào)道較少，只涉及到單藥成分的研究。

Lin N等[49]采用飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型，給予人參的有效成分人參皂苷Rb1乙醇藥液腹腔注射連續(xù)3周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥組腸道的PYYmRNA表達(dá)上調(diào)而下丘腦組織NPY、NPY2R mRNA的表達(dá)下調(diào)，與模型組相比(P<0.05)，且體重明顯低于模型組(P<0.05)，用藥組小鼠還表現(xiàn)出食欲下降，攝食量減少，血脂的改善。

4 小結(jié)與展望

攝食與肥胖關(guān)系密切，進(jìn)食不規(guī)律、食量過(guò)多、速度過(guò)快、高熱卡飲食等都容易引起肥胖。胃腸肽在食欲調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，利拉魯肽，度拉糖肽等GLP-1受體激動(dòng)劑已經(jīng)成功上市。不僅如此，利拉魯肽高劑量使用抑制食欲，減重的效應(yīng)已經(jīng)被列入國(guó)外臨床指南。經(jīng)過(guò)整理，筆者發(fā)現(xiàn)柴疏四君湯、清化顆粒等多種復(fù)方及大黃、綠茶、啤酒花、葡萄籽、地黃、葛根、黃連等中藥可以一定程度影響CCK、GLP-1、PYY的濃度。盡管許多研究都以中藥復(fù)方作為研究對(duì)象，不利于后續(xù)有效成分的挖掘。但是，一些單味藥和中藥組分對(duì)CCK、GLP-1和PYY的實(shí)驗(yàn)提示這些中藥有可能成為潛在的影響胃腸肽抑制食欲效應(yīng)的候選藥物。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為臟腑功能失調(diào)與食欲亢盛關(guān)系密切，中藥藥性理論也提出運(yùn)用性味不同的中藥改善臟腑功能，平衡食欲的解決方法。李東垣《脾胃論·脾胃勝衰論》曰：“脾胃俱旺，則能食而肥；脾胃俱虛，則不能食而瘦，或少食而肥”。水谷攝入過(guò)多，超出脾臟運(yùn)化的負(fù)荷，則變生痰濕膏濁積于體內(nèi)引起形體肥胖。同時(shí)依據(jù)五行理論，心肝兩臟功能失調(diào)也可導(dǎo)致胃強(qiáng)(胃火盛)脾弱(相對(duì)弱)，表現(xiàn)出消谷善饑、食欲亢盛。中藥具有酸咸甘苦辛五味，又有寒熱溫涼四氣，可以發(fā)揮不同的功效，平衡異常的臟腑功能，例如苦寒藥能瀉心火、清胃熱、燥脾濕、甘平藥能補(bǔ)脾虛，和肝脾。筆者發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的中藥大黃、綠茶、啤酒花、葡萄籽、地黃、葛根、黃連等調(diào)節(jié)胃腸肽(CCK、GLP-1、PYY)的中藥藥味多屬苦、甘味；藥性偏寒、平性；歸經(jīng)多歸于肝、心、脾胃經(jīng)。這些中藥性味歸經(jīng)的特點(diǎn)和中醫(yī)理論存在相似點(diǎn)，提示我們也許可以從歸屬心肝胃脾經(jīng)，苦味和甘味的中藥中發(fā)掘新的抑制食欲藥物。

藥性藥味影響臟腑功能的學(xué)說(shuō)也有一些現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的佐證。味覺(jué)是由化學(xué)物質(zhì)接觸舌頭味蕾細(xì)胞，與味覺(jué)受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，上傳到中樞后形成的感覺(jué)。味覺(jué)受體在全身多個(gè)器官存在，發(fā)揮神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)，調(diào)節(jié)臟器功能。胃腸道和中樞的味覺(jué)受體，被激活后會(huì)產(chǎn)生胃腸肽(GLP-1，CCK，PYY等)，影響?zhàn)囷栔袠猩窠?jīng)，調(diào)節(jié)攝食。味覺(jué)受體內(nèi)分泌效應(yīng)學(xué)說(shuō)給了我們一個(gè)啟迪，中藥利用藥性調(diào)節(jié)臟腑功能抑制食欲的作用有否可能通過(guò)味覺(jué)受體這個(gè)機(jī)制呢？這方面的研究已經(jīng)有了一些開端，值得進(jìn)一步拓展和深入。體重管理是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，需要多種方法共同發(fā)揮作用，其中，抑制食欲占據(jù)著重要地位。中藥抑制食欲的研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，中醫(yī)藥性理論和味覺(jué)受體內(nèi)分泌學(xué)說(shuō)的結(jié)合為延續(xù)研究提供了廣闊空間，期待新的發(fā)現(xiàn)不斷出現(xiàn)。