田維婷，黃官友

（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng)）

0 引言

我國(guó)的不孕癥發(fā)病率約為15%[1]，不孕癥使得輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology, ART）在臨床日益發(fā)展，其中體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryotransfer, IVFET）技術(shù)的運(yùn)用使得雙胎妊娠率上升，明顯超過(guò)自然雙胎的發(fā)生率[2]。國(guó)內(nèi)外研究表明，雙胎妊娠較單胎妊娠有著更多的母胎并發(fā)癥，IVF-ET雙胎妊娠風(fēng)險(xiǎn)更為突出（包括胎盤性疾病、妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)后出血、低出生體重兒等）[3,4]。多方面文獻(xiàn)報(bào)道胚胎著床失敗、母兒并發(fā)癥與母體血栓前狀態(tài)密切相關(guān)，血栓前狀態(tài)與妊娠的相關(guān)性亦是近年生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。根據(jù)2018年我國(guó)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)專家指南，對(duì)于血栓前狀態(tài)孕婦可予以低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）抗凝治療改善胎盤血運(yùn)，這為IVF后血栓前狀態(tài)雙胎妊娠提供新的診療思路。

1 血栓前狀態(tài)與妊娠結(jié)局

血栓前狀態(tài)（prethrombotic state, PTS）是指血液中的有形成分及無(wú)形成分發(fā)生變化，體內(nèi)凝血、抗凝、纖溶機(jī)制失衡，血液處于高凝狀態(tài)，機(jī)體有血栓形成傾向的病理狀態(tài)。PTS分為遺傳性和獲得性兩種類型。前者包括了活化蛋白C抵抗、凝血因子V(factor V， FV) Leiden 突變、凝血酶原G20210A突變、甲基四氫葉酸還原酶基因C677T突變、高同型半胱氨酸血癥、PC缺乏、PS缺乏、抗凝血酶缺乏。后者主要包括抗磷脂綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生性疾病、惡性腫瘤。血液的高凝狀態(tài)可造成胎盤微血栓形成，引起胎盤組織灌注量的下降，最終可導(dǎo)致胚胎著床失敗、早期流產(chǎn)及孕中晚期母兒不良結(jié)局。

2 IVF-ET雙胎與血栓前狀態(tài)

雙胎妊娠是指一次妊娠子宮腔內(nèi)同時(shí)有兩個(gè)胎兒存在。輔助生殖技術(shù)的發(fā)展使得多胎妊娠率增加，而其中主要為雙胎妊娠[5]。雙胎妊娠孕晚期血容量較單胎妊娠增加10%，且雙胎的胎盤體積大、產(chǎn)生的胎兒相關(guān)蛋白及類固醇激素分泌增加，使得雙胎婦女凝血生理發(fā)生改變，血栓傾向增加[6,7]。對(duì)于IVFET 后雙胎妊娠，不僅有自身生理變化且因促排卵過(guò)程中大劑量Gn作用于卵巢,多個(gè)卵泡發(fā)育及黃體形成，導(dǎo)致雌激素明顯升高，且移植后需大劑量的孕激素黃體支持，患者體內(nèi)高凝狀態(tài)較正常妊娠婦女增加。超生理劑量的雌孕激素會(huì)導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，血管通透性增加，血液濃縮，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加[8-10]。Uva M DMP等研究數(shù)據(jù)表明，有血栓形成傾向的婦女行IVF-ET助孕后的胚胎著床失敗率高于沒(méi)有血栓前傾向的婦女[11]。當(dāng)下對(duì)于反復(fù)胚胎植入失敗血栓前狀態(tài)為研究熱點(diǎn)，并可予以低分子肝素抗凝治療且在臨床上取得一定療效。

3 血栓前狀態(tài)患者妊娠前后的治療

血栓前狀態(tài)患者目前較為有效的治療措施為抗凝治療，其中主要為低分子肝素、阿司匹林、丹參及中藥偏方等。對(duì)于高同型半胱氨酸所引起的血栓前狀態(tài)，補(bǔ)充葉酸、維生素B6或者（和）維生素B12對(duì)于降低高同型半胱氨酸有效。有報(bào)道表明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，孕前阿司匹林聯(lián)合孕期低分子肝素較無(wú)孕前用藥組的流產(chǎn)率低，足月妊娠率高[12]。Kosar等學(xué)者研究低分子肝素及阿司匹林對(duì)遺傳性易栓癥患者的妊娠率，在確診疾病后開始口服阿司匹林，對(duì)于有IVF-ET失敗史的患者孕前即予低分子肝素治療，治療持續(xù)至分娩前，同無(wú)孕前用藥相比，發(fā)現(xiàn)阿司匹林及低分子肝素治療能明顯改善此類患者流產(chǎn)、先兆子癇等不良妊娠結(jié)局[13]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于抗磷脂綜合征患者孕前或者孕中期開始使用低分子肝素及阿司匹林能夠明顯延長(zhǎng)孕周，增加足月生產(chǎn)率。對(duì)于妊娠后處于血栓前狀態(tài)的孕婦，PTS會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)、FGR、妊娠期高血壓等系列并發(fā)癥，低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林使用可以改善妊娠結(jié)局、減少母兒不良妊娠，也有報(bào)道指出，聯(lián)合用藥與單獨(dú)使用低分子肝素對(duì)母兒臨床結(jié)局并無(wú)明顯差異[14,15]。

4 低分子肝素的治療

4.1 低分子肝素的藥理作用

低分子肝素是由普通肝素降解獲得的分子量較低的肝素。與普通肝素相比，它的優(yōu)點(diǎn)包括皮下注射吸收好、半衰期長(zhǎng)、生物利用度高、出血反應(yīng)少等。其作用如下：（1）抗凝作用：其與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，結(jié)合物抑制FIIa和FXa的活性。（2）抗血栓作用：其可通過(guò)抑制 FXa ，進(jìn)而抑制 FIIa 的激活。（3）調(diào)節(jié)血脂作用[16]。（4）抑制細(xì)胞增殖作用[17,18]。（5）抗炎作用[19,20]。

4.2 低分子肝素在IVF中的運(yùn)用

研究表明，IVF后妊娠早期血栓栓塞發(fā)生率為正常妊娠的10倍，IVF-ET助孕有更高的著床失敗率[21]。單獨(dú)使用低分子肝素或者聯(lián)合使用阿司匹林可以促進(jìn)胚胎植入和改善IVF后的移植率[22]。低分子肝素對(duì)于IVF后妊娠有效提高了妊娠率及出生率[23]，其可以改善血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)胚胎的粘附、植入和滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲所需的生理過(guò)程來(lái)改善妊娠結(jié)局[24,25]。低分子肝素還可能在妊娠早期、中期促進(jìn)胎盤血管生成，并促進(jìn)早期可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1的表達(dá)[26,27]。對(duì)接受IVF周期的不孕婦女使用預(yù)防劑量的LMWH似乎不會(huì)增加臨床妊娠率或者活產(chǎn)率[28]。對(duì)于無(wú)血栓形成傾向的IVF后孕婦，予以LMWH似乎不會(huì)對(duì)妊娠成功率有影響[29]。因此，對(duì)于IVF后血栓形成傾向孕婦予以低分子肝素治療有著研究基礎(chǔ)，但基于既往研究基礎(chǔ)，IVF后雙胎孕婦，血栓形成傾向較單胎明顯，予以低分子肝素治療需臨床試驗(yàn)證明其有效性。

4.3 低分子肝素在IVF雙胎妊娠中的運(yùn)用

根據(jù)前人已有的研究推測(cè)IVF雙胎妊娠并發(fā)癥多，其中可能與母體血栓前狀態(tài)密切相關(guān)，而對(duì)于血栓前狀態(tài)的處理，對(duì)于妊娠期婦女，低分子肝素是目前來(lái)說(shuō)可靠安全的治療方法，但對(duì)此推測(cè)仍需大量臨床病例研究來(lái)驗(yàn)證其有效性。

5 小結(jié)

目前IVF-ET后雙胎妊娠率增加，血栓前狀態(tài)成為影響妊娠結(jié)局的一大因素，抗凝治療成為直接有效的治療措施，

根據(jù)國(guó)內(nèi)外研究，低分子肝素對(duì)于母兒相對(duì)安全，無(wú)明顯不良并發(fā)癥，可值得臨床推廣，但目前仍需要大規(guī)模、多中心的臨床研究尋找對(duì)IVF后雙胎妊娠血栓前狀態(tài)有效的治療措施，為改善不孕癥雙胎妊娠結(jié)局提供可靠的臨床依據(jù)。