戎成振，盧家忠，張標(biāo)，呂新才

阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院，安徽阜陽(yáng)236000

冠狀動(dòng)脈(簡(jiǎn)稱(chēng)冠脈)微循環(huán)血管直徑小于500 μm，用于向心肌提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧氣以及轉(zhuǎn)運(yùn)心肌細(xì)胞代謝產(chǎn)物。盡管在缺血一段時(shí)間后冠脈的近段會(huì)開(kāi)放，但再灌注不足可能導(dǎo)致無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，表現(xiàn)為冠脈血流受損，TIMI幀數(shù)(TFC)升高、心肌染色分級(jí)(MBG)降低。心血管介入再灌注治療的目的是促使血液流向缺血心肌，而非簡(jiǎn)單實(shí)現(xiàn)梗死的心外膜冠脈再通。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)可開(kāi)通閉塞血管，是急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)的有效治療手段，但患者術(shù)中心外膜血管開(kāi)通后常存在無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，其發(fā)生率可高達(dá)32%[1]。本文對(duì)PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的相關(guān)影響因素作一綜述。

1 導(dǎo)致PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的相關(guān)因素

1.1 內(nèi)皮功能障礙 冠脈內(nèi)皮細(xì)胞可分泌血管活性物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張和收縮的功能。研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞在NO合成酶的作用下產(chǎn)生NO，NO具有松弛血管平滑肌、擴(kuò)張微血管作用，NO合成酶基因突變可能導(dǎo)致冠脈慢血流或無(wú)復(fù)流[2,3]。急性冠脈綜合征(ACS)患者冠脈內(nèi)皮細(xì)胞可釋放血管收縮肽血栓素A2(TXA2)和血管內(nèi)皮素1(ET-1)，兩者均具有血管收縮作用，TXA2可作為PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[4]。此外，STEMI無(wú)復(fù)流患者血液中另一種強(qiáng)效血管收縮劑5-羥色胺也明顯升高，可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。因此，內(nèi)皮功能障礙在STEMI患者PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的發(fā)生過(guò)程中具有重要作用。

1.2 內(nèi)皮糖萼損傷 內(nèi)皮糖萼存在于細(xì)胞質(zhì)膜外表面，又稱(chēng)細(xì)胞外被，其主要構(gòu)成成分為蛋白聚糖和糖蛋白，由多糖與細(xì)胞質(zhì)膜中的蛋白質(zhì)結(jié)合而成。內(nèi)皮糖萼作為第一層保護(hù)層，可抵御各種病原體侵襲，并參與調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)。缺血再灌注損傷可導(dǎo)致冠脈內(nèi)皮細(xì)胞糖萼層損傷和降解，引起內(nèi)皮通透性升高，進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)皮功能和微循環(huán)障礙，這種效應(yīng)通常被解釋為糖萼完整性的改變和(或)糖萼體積減少[5]。另外，內(nèi)皮糖萼損傷可促進(jìn)血管活性肽如內(nèi)皮素和血管緊張素的釋放，進(jìn)而收縮血管,導(dǎo)致冠脈內(nèi)血流減少。

1.3 炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激 冠脈缺血再灌注導(dǎo)致心肌組織發(fā)生局部炎癥反應(yīng)和氧化損傷，進(jìn)而引起炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白(CRP)分泌釋放增加。研究表明，PCI術(shù)前血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平升高的ACS患者更容易發(fā)生冠脈無(wú)復(fù)流，hs-CRP對(duì)冠脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值[6]。有研究建議，對(duì)于血清BNP、hs-CRP升高的ACS患者，PCI術(shù)前應(yīng)盡早干預(yù)治療，以減少PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生[7]。有研究將136例單支冠脈病變患者分為再灌注組和無(wú)復(fù)流組，并檢測(cè)其術(shù)前血清hs-CRP、ET-1水平，結(jié)果顯示無(wú)復(fù)流組血清hs-CRP、ET-1水平明顯高于再灌注組，提示hs-CRP、ET-1可能參與了PCI患者術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的發(fā)生[8]。

基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)是一種內(nèi)肽酶，主要參與細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)和降解。Guo等[9]以65例STEMI患者為研究對(duì)象，并檢測(cè)罪犯血管冠脈內(nèi)遠(yuǎn)端血液MMP-9水平;結(jié)果發(fā)現(xiàn),PCI術(shù)中發(fā)生無(wú)復(fù)流的血管中MMP-9水平明顯升高，且罪犯血管中MMP-9水平對(duì)PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值(AUC=0.740，95%CI0.607～0.872)，表明MMP-9參與PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，STEMI和PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的患者血清氧化標(biāo)志物(脂質(zhì)氫過(guò)氧化物、氧化應(yīng)激指數(shù)和總氧化狀態(tài))活性升高，而抗氧化標(biāo)志物(總抗氧化狀態(tài))活性降低，表明氧化應(yīng)激參與了PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的發(fā)生[10]。有研究建立了模擬缺血再灌注的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞模型，證實(shí)活性氧積累與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的自噬死亡有關(guān)，提示氧化應(yīng)激對(duì)STEMI患者可能會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似的影響，并可能參與患者PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的發(fā)生[11]。

1.4 血小板活化 信號(hào)肽CUB域表皮生長(zhǎng)因子樣蛋白1(sCUBE1)是一種新型血小板活化蛋白，其血漿含量會(huì)伴隨血小板的激活而升高。Bolayr等[12]研究表明，冠脈無(wú)復(fù)流患者血清sCUBE1水平顯著升高，sCUBE1是冠脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其可能通過(guò)血栓活化和聚集而參與冠脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生。研究表明，可溶性CD40配體(sCD40L)在血小板活化后釋放到血漿中，可加速炎癥過(guò)程，并導(dǎo)致血小板進(jìn)一步活化，血清sCD40L水平可作為冠脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[13]。

1.5 機(jī)械阻塞 冠脈粥樣硬化斑塊纖維帽的破裂可能導(dǎo)致粥樣硬化物質(zhì)的碎片流向冠脈遠(yuǎn)端，進(jìn)而栓塞冠脈遠(yuǎn)端血管，導(dǎo)致醫(yī)源性PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的發(fā)生[14]。此外，細(xì)胞碎片、透明細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、膽固醇晶體和血小板等均可能與冠脈遠(yuǎn)端栓塞有關(guān)。免疫細(xì)胞和白細(xì)胞在PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流和微循環(huán)障礙中具有核心作用，白細(xì)胞的可塑性使其能夠通過(guò)毛細(xì)血管，但是當(dāng)毛細(xì)血管腔由于水腫、出血或內(nèi)皮損傷而受損時(shí)，白細(xì)胞可黏附在血管壁上，在再灌注恢復(fù)灌注壓時(shí)聚集并阻塞血流，從而導(dǎo)致PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的發(fā)生。

在微循環(huán)水平，PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的機(jī)制包括微血管阻塞與微循環(huán)障礙，這兩種機(jī)制可能會(huì)共存并相互影響，導(dǎo)致血管發(fā)生微循環(huán)障礙。冠脈心外膜動(dòng)脈血栓形成后可激活白細(xì)胞產(chǎn)生活性氧和炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步導(dǎo)致遠(yuǎn)端內(nèi)皮功能惡化。在經(jīng)PCI治療的急性心肌梗死患者中，無(wú)復(fù)流者血清生長(zhǎng)分化因子15(GDF-15)水平顯著高于血流正常者，血清GDF-15是患者PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。研究表明，GDF-15可以通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)和黏附分子生成，減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移，從而保護(hù)心肌免受缺血再灌注損傷，同時(shí)避免冠脈無(wú)復(fù)流發(fā)生[16]。

1.6 其他因素 研究表明，高膽固醇血癥與患者PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的發(fā)生有關(guān)，血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平升高是STEMI患者急診PCI術(shù)中發(fā)生無(wú)復(fù)流的影響因素；術(shù)前服用他汀類(lèi)藥物能夠有效減少STEMI患者PCI術(shù)中無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，并有助于改善其心功能，減少術(shù)后不良心血管事件的發(fā)生[17]。在兔心肌梗死模型中，K+(ATP)通道激活是保護(hù)微血管損傷的主要機(jī)制，膽固醇過(guò)高可抑制K+(ATP)通道開(kāi)放，可能是導(dǎo)致患者PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的原因之一[18]。在冠脈介入治療過(guò)程中，造影劑劑量也是患者PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)造影劑劑量大于160 mL時(shí)，患者PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[19]。

2 減少PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的相關(guān)因素

2.1 血栓抽吸術(shù) 微血管系統(tǒng)中遠(yuǎn)端血管栓塞是冠脈無(wú)復(fù)流的相關(guān)機(jī)制之一，遠(yuǎn)端血管栓塞受兩個(gè)因素的影響，即球囊膨脹期間血栓的機(jī)械破壞及血栓的初始負(fù)荷或體積。為了降低血栓碎片遠(yuǎn)端栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，PCI術(shù)中可通過(guò)血栓抽吸術(shù)減少冠脈無(wú)復(fù)流的發(fā)生[20]。在ACS患者PCI介入治療過(guò)程中，應(yīng)用具有過(guò)濾裝置的遠(yuǎn)端栓塞保護(hù)裝置，必要時(shí)進(jìn)行血栓抽吸，可有效降低冠脈無(wú)復(fù)流發(fā)生率，并有助于減少血運(yùn)重建術(shù)后嚴(yán)重不良心臟事件的發(fā)生[21]。雖然經(jīng)PCI治療的患者接受血栓抽吸術(shù)后冠脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象明顯減少，但是血栓抽吸術(shù)有引發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，且其臨床效果受術(shù)者操作技術(shù)的影響比較大，在臨床應(yīng)用中需進(jìn)行綜合評(píng)估[22]。

2.2 主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏(IABP) AMI患者PCI術(shù)中采用IABP可增加靶血管的血流灌注，有助于減少冠脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生。研究表明，IABP可增加冠脈血流量，在冠脈血運(yùn)重建過(guò)程中可減少再灌注時(shí)的梗死面積，并縮短無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的時(shí)間[23]。有研究對(duì)急診PCI術(shù)中發(fā)生冠脈慢血流現(xiàn)象的AMI患者給予IABP治療，結(jié)果顯示患者心肌損傷標(biāo)志物水平明顯降低，患者預(yù)后明顯改善[24]。但是有研究以17例行冠脈左前降支PCI術(shù)的患者為研究對(duì)象，觀察了IABP的應(yīng)用功能效果，結(jié)果顯示IABP并未影響冠脈血流速度，提示IABP對(duì)左前降支無(wú)復(fù)流冠脈的血流速度模式影響不大[25]。因此，IABP可能是減少PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流發(fā)生的有利因素，但是仍需進(jìn)一步觀察。

綜上所述，導(dǎo)致PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的機(jī)制主要與微血管血運(yùn)循環(huán)障礙有關(guān)，內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)皮糖萼損傷、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、血小板活化、白細(xì)胞或免疫細(xì)胞等引起的機(jī)械阻塞、高膽固醇血癥、造影劑劑量過(guò)大等是導(dǎo)致PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的相關(guān)因素，而血栓抽吸術(shù)、IABP則可能是減少PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的相關(guān)因素。針對(duì)上述因素采取預(yù)防性的治療策略，可有效減少PCI術(shù)中冠脈無(wú)復(fù)流的發(fā)生。