王雅惠 耿花蕾 江瀾 陳沛 吳爽 陸夢馨 杜鐘名 王月 鄒憶懷

隨著對急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)過度激活在ACI發(fā)生發(fā)展中所引起的病理效應(yīng)逐漸受到人們的重視。RAAS是人體內(nèi)重要的內(nèi)分泌系統(tǒng)，包含腎素(plasma renin activity，PRA)、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、醛固酮(aldosterone，ALD)等多種生物活性成分。研究證實，腦梗死患者在急性期RAAS成分明顯升高，合并高血壓(hypertension，HTN)病史的ACI患者RAAS變化更為顯著[1-2]。RAAS過度激活可刺激腦血管收縮、增加血管阻力，減少腦組織灌注，同時能夠破壞血腦屏障，誘發(fā)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，進(jìn)一步加重腦組織的缺血性損害[3]。痰熱腑實證在中風(fēng)病急性期極為常見，星蔞承氣湯作為治療此證型的代表方，療效確切?；诖吮狙芯繑M從內(nèi)分泌機(jī)制層面就星蔞承氣湯對RAAS的調(diào)控作用進(jìn)行初步探討。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2014年5月至2018年1月北京中醫(yī)藥東直門醫(yī)院腦病科收治的56例ACI痰熱腑實證患者為研究對象。采用區(qū)組隨機(jī)設(shè)計，按照隨機(jī)對照表以 2∶1的比例將患者分為兩組。其中試驗組38例，男28例，女10例，平均年齡為(65.16±8.79)歲，中風(fēng)平均病程(3.39±2.89)天，合并HTN患者25例；對照組18例，男12例，女6例，平均年齡為(70.61±11.57)歲，中風(fēng)平均病程(4.57±3.32)天，合并HTN患者13例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

ACI診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[4]；中風(fēng)病病名及病類診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研協(xié)作組制定的《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》(試行)[5]；痰熱腑實證診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中風(fēng)病痰熱腑實證候評價量表》(該量表經(jīng)專家指導(dǎo)及研討會討論，并參照《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》中證類診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定)。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合西醫(yī)ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合中醫(yī)中風(fēng)病病名及痰熱腑實證診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)年齡在18～85歲；(4)病程不超過14天。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)因房顫或其他心臟疾病引起腦栓塞；(2)繼發(fā)性HTN；(3)合并腫瘤或嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病、免疫缺陷疾?。?4)患精神疾病或無自知能力者；(5)過敏體質(zhì)者、妊娠及哺乳期婦女。

1.4 治療方案

所有患者均給予西醫(yī)常規(guī)神經(jīng)內(nèi)科治療方案，依據(jù)患者病情采取抗血小板聚集、控制血壓、血脂及給予神經(jīng)保護(hù)劑等治療方式。詳細(xì)記錄全部治療藥物的藥品名稱、使用劑量及方法等，盡量確保用藥的統(tǒng)一性。

試驗組患者予口服星蔞承氣湯(全瓜蔞30 g、膽南星6 g、生大黃后下10 g、芒硝沖服10 g、羌活6 g)治療。服藥方法：水煎至100 mL，每日1劑，早晚飯后服用。中藥制劑由北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院煎藥室提供。

對照組患者口服杜密克(荷蘭蘇威制藥，批號：H20120387，規(guī)格：15 mL/袋)治療，每日1次，每次1袋；或使用開塞露(北京麥迪海藥業(yè)，批號：H11021175，20 mL/支)灌腸，每日1次，每次1支。

兩組患者療程均為(5±2)天，以腑氣通下為度。腑氣通下標(biāo)準(zhǔn)：患者便質(zhì)干結(jié)改善或排便時間間隔縮短1天，黃膩苔漸化且觀察3～5天腑實未再結(jié)[6]。

1.5 觀察項目

1.5.1 評價時點 患者入組當(dāng)天(即用藥第1天)及腑氣通下后。

1.5.2 觀察指標(biāo) (1)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評價：記錄治療前后患者NIHSS評分，該量表包括意識、凝視、視野、面癱、上肢運動功能、下肢運動功能、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言表達(dá)能力、構(gòu)音障礙、消退和不注意，共計11項內(nèi)容，總分42分，評分越高，表明患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。(2)痰熱腑實證候評價：依據(jù)《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》中證類診斷標(biāo)準(zhǔn)、并經(jīng)專家指導(dǎo)及研討會討論后擬定的《中風(fēng)病痰熱腑實證候評價量表》對患者痰熱腑實證候評分，將咯痰、脘腹脹滿、便干便秘等6項主癥及神識障礙、心煩不寧、面紅目赤、口苦口臭等8項次證分別按輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)進(jìn)行評價，總分42分，評分越高，痰熱腑實程度越重。(3)ALD、PRA、AngⅡ檢測：治療前后采用放射免疫分析法對患者ALD、PRA、AngⅡ進(jìn)行測定，試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供，檢測部門為北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組急性腦梗死痰熱腑實證患者NIHSS積分比較

治療前、治療后兩組NIHSS積分組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NIHSS積分均較治療前降低(P<0.01)，表明常規(guī)治療基礎(chǔ)上，兩種療法均能幫助改善神經(jīng)功能缺損程度。見表1。

表1 兩組急性腦梗死痰熱腑實證 患者NIHSS積分比較分)

2.2 兩組急性腦梗死痰熱腑實證患者痰熱腑實證候積分比較

治療前，兩組痰熱腑實證候積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組痰熱腑實證候積分均較治療前降低(P<0.01)，試驗組痰熱腑實證候積分下降幅度高于對照組，對積分差值進(jìn)行組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明試驗組對痰熱腑實證候積分的改善優(yōu)于對照組。見表2。

表2 兩組急性腦梗死痰熱腑實證 患者痰熱腑實證候積分比較分)

2.3 兩組急性腦梗死痰熱腑實證患者RAAS比較

治療前、治療后兩組ALD、PRA、AngⅡ組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗組ALD較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明治療后試驗組藥物可顯著降低ALD水平。余組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 不同亞組急性腦梗死痰熱腑實證患者RAAS比較

2.4.1 合并HTN與未合并HTN急性腦梗死痰熱腑實證患者治療前RAAS比較 治療前對患者既往是否合并HTN病史進(jìn)行統(tǒng)計，56例患者中，合并HTN病史者共計38例，其中試驗組25例，對照組13例；未合并HTN病史者18例，其中試驗組13例，對照組5例。治療前，合并HTN患者的ALD、PRA、AngⅡ均高于未合并HTN患者，兩組PRA、AngⅡ比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組ALD比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 兩組急性腦梗死痰熱腑實證 患者RAAS水平比較

表4 合并HTN與未合并HTN急性腦梗死痰熱腑實證 患者治療前RAAS比較

2.4.2 合并HTN的急性腦梗死痰熱腑實證患者RAAS比較 治療前、治療后兩組ALD、PRA、AngⅡ組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組ALD、PRA、AngⅡ均較治療前降低，試驗組ALD、PRA、AngⅡ治療前后組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對照組ALD、PRA、AngⅡ治療前后組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明治療后試驗組藥物可顯著降低合并HTN的急性腦梗死痰熱腑實證患者的ALD、PRA、AngⅡ。見表5。

表5 合并HTN的急性腦梗死痰熱腑實證 患者RAAS比較

2.4.3 未合并HTN的急性腦梗死痰熱腑實證患者RAAS比較 治療前、治療后兩組ALD、PRA、AngⅡ組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 未合并HTN的急性腦梗死痰熱腑實證 患者RAAS比較

3 討論

中風(fēng)后便秘的發(fā)生率在30%～60%[7]，其原因與卒中后焦慮抑郁、自主神經(jīng)功能紊亂、飲食不恰當(dāng)?shù)戎T多因素有關(guān)[8]。痰熱腑實證在中風(fēng)急性期極為常見，星蔞承氣湯治療該證型的有效性及安全性已得到多項臨床研究的證實[9-13]。本研究結(jié)果顯示試驗組對痰熱腑實證候積分的改善優(yōu)于對照組，進(jìn)一步證實了星蔞承氣湯在中風(fēng)病痰熱腑實證的臨床療效。方中全瓜蔞、膽南星清熱化痰、理氣散結(jié)，生大黃、芒硝蕩滌腸胃、通腑瀉熱，四藥相合，既是《內(nèi)經(jīng)》中“熱淫于內(nèi)，治以咸寒，佐以甘苦”思想的具體應(yīng)用，亦是“上病下治、治病求本”的體現(xiàn)[14]。既往研究表明[11-13]，腦梗死急性期患者聯(lián)合使用星蔞承氣湯治療可有效改善NIHSS評分，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。本研究結(jié)果中，治療后兩組NIHSS積分均有下降，但星蔞承氣湯組未能體現(xiàn)出在腦梗死病情改善方面的優(yōu)越性。通過與以往研究梳理對比，考慮與本研究納入患者病情相對較輕、給藥方式單一等因素有關(guān)，可能在一定程度上弱化了星蔞承氣湯蕩滌毒邪的優(yōu)勢。

RAAS是人體內(nèi)重要的內(nèi)分泌系統(tǒng)，在維持血壓、血容量及電解質(zhì)平衡方面發(fā)揮重要作用。而在某些疾病狀態(tài)下，RAAS過度激活，可導(dǎo)致炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、組織纖維化等病理效應(yīng)。研究表明[15]，急性腦梗死患者血漿PRA、AngⅡ、ALD較正常人明顯升高，且與腦梗死病情及神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān)，其原因可能與腦梗死后RAAS成分應(yīng)激性升高、交感神經(jīng)興奮、心鈉素和精氨酸加壓素釋放增多等因素有關(guān)，過度激活的RAAS可導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，破壞血腦屏障，引起腦血管過度收縮，從而加重腦組織損害[16-17]。HTN是腦梗死的獨立危險因素，HTN患者本身即存在RAAS分泌異常，故而HTN患者發(fā)生ACI時，血液中RAAS成分變化更為顯著[15]，因此本研究依據(jù)患者既往是否伴隨HTN病史進(jìn)行了亞組分析，研究結(jié)果也印證了這一點。抑制過度激活的RAAS可幫助減輕腦缺血組織水腫及血腦屏障破壞程度，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，這也在Panahpour H等[18]的實驗中得以證實。

本研究結(jié)果表明，治療后兩組患者的ALD、PRA、AngⅡ均有所下降，試驗組ALD下降水平高于對照組；對于合并HTN病史的患者，試驗組ALD、PRA、AngⅡ下降幅度均明顯高于對照組，提示星蔞承氣湯一定程度上可以抑制ACI患者RAAS水平，尤其在合并HTN病史的患者中，抑制效應(yīng)更加明顯。中醫(yī)認(rèn)為痰濕為體內(nèi)津液的異常停聚，ALD能夠促進(jìn)水鈉重吸收、導(dǎo)致細(xì)胞外液容量增加，AngⅡ則可以刺激ALD及精氨酸加壓素分泌，使細(xì)胞水腫進(jìn)一步加重。因此ALD及AngⅡ升高所產(chǎn)生的病理效應(yīng)與中醫(yī)所述痰濕具有一定的相似性。此外，AngⅡ的異常分泌可引起糖脂代謝紊亂，促進(jìn)動脈粥樣硬化和血栓形成[19-20]。動脈粥樣硬化是脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)膜，經(jīng)一系列病理變化形成斑塊附著于血管內(nèi)壁，導(dǎo)致管腔狹窄，血流受阻。而此過程與中醫(yī)學(xué)里痰性粘滯、膠著難去、瘀血內(nèi)生、脈道不通的病理特點十分相似，而星蔞承氣湯中膽南星、瓜蔞重在清熱化痰除濕，芒硝、大黃力在通腑瀉熱逐瘀，因此星蔞承氣湯可能對RAAS具有一定的抑制作用。其中部分中藥作用機(jī)制已在現(xiàn)代藥理研究中得到證實[21-23]，瓜蔞及大黃中的有效生物活性成分能夠使血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性降低，并能抑制AngII的生物效應(yīng)，從而發(fā)揮RAAS拮抗作用。芒硝與大黃同屬攻下通腑類藥物，膽南星與瓜蔞均為清熱化痰類藥物，因此推測二者對于RAAS活性也有一定的拮抗效應(yīng)，但仍需藥理實驗的進(jìn)一步驗證。

星蔞承氣湯是治療中風(fēng)病的代表方劑之一，本研究進(jìn)一步完善了星蔞承氣湯的效應(yīng)機(jī)制，從內(nèi)分泌層面證實星蔞承氣湯對于RAAS具有一定的抑制作用。但本研究樣本量相對偏小，結(jié)論仍需更多大樣本的臨床試驗及進(jìn)一步的基礎(chǔ)實驗來證實。