宿瑞俊

內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，呼和浩特010050

帕金森病(PD)是一種以運動障礙為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，與年齡、環(huán)境及遺傳等因素有關，其中年齡是PD發(fā)病的主要危險因素。PD主要病理改變?yōu)楹谫|致密部(SNpc)多巴胺神經(jīng)元的持續(xù)性丟失，以及由突觸核蛋白(α-syn)聚集所形成的路易小體(LB)[1]。免疫系統(tǒng)異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎癥與PD發(fā)病關系密切[2]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質細胞和星形膠質細胞是先天性免疫系統(tǒng)的主要組成成分，小膠質細胞主要負責中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護工作，處理一些有害的入侵及損傷事件，而星形膠質細胞主要負責對神經(jīng)元的營養(yǎng)支持和組織穩(wěn)定作用?，F(xiàn)就免疫炎癥與PD發(fā)生關系的研究進展綜述如下。

1 小膠質細胞與PD

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質細胞在組織修復以及細胞自我調節(jié)過程中起關鍵作用，通常由神經(jīng)元的死亡、細胞凋亡以及損傷等因素將靜息態(tài)的小膠質細胞激活為活化態(tài)的小膠質細胞，活化態(tài)的小膠質細胞具有吞噬功能，在吞噬細胞殘骸的同時其自身有可能受到損傷，可能釋放出一些炎癥因子，造成多巴胺神經(jīng)元損害。所以小膠質細胞的活化反應對神經(jīng)元既是一種保護作用同時也可以產(chǎn)生危害性后果[3]。最新動物實驗表明小膠質細胞與神經(jīng)退行性疾病如PD、阿爾茨海默病等密切相關，活化的動態(tài)小膠質細胞與神經(jīng)元保持著相互影響相互聯(lián)系的關系，這種相互作用對神經(jīng)元的發(fā)育和功能保持具有重要意義。同樣，健康的神經(jīng)元可以使小膠質細胞保持靜息狀態(tài)，這一作用主要通過膜接觸信號如CD200以及細胞分泌物如神經(jīng)遞質和神經(jīng)營養(yǎng)因子等來實現(xiàn)的。神經(jīng)元與小膠質細胞的相互作用也通過趨化因子(CX3CL1)與趨化因子受體(CX3CR1)這一通路發(fā)揮作用，通常這一通路的激活可以抑制小膠質細胞的激活。然而，一旦神經(jīng)元受到損害，小膠質細胞就會變得活躍和更加敏感。一項近期研究表明，在PD中細胞趨化因子與小膠質細胞的激活有著必然的聯(lián)系，提示趨化因子與趨化因子受體通路有可能成為治療PD的一個新的作用靶點。神經(jīng)退行性疾病包括PD在內，其發(fā)病因素以及誘發(fā)因素各種各樣，但導致這些疾病發(fā)生的原因又有共同的機理。那就是激活的小膠質細胞與星形膠質細胞功能性的轉變可能是這些神經(jīng)退行性疾病共同的致病機制。小膠質細胞一旦激活，馬上就會發(fā)生功能、形態(tài)的改變，由原來的靜息態(tài)轉變?yōu)榛罨瘧B(tài)既具有吞噬功能的形態(tài)，同時發(fā)生遷移并釋放出大量的生物活性物質[4]主要包括前炎癥因子、抗炎因子、細胞趨化因子、生長因子以及神經(jīng)營養(yǎng)因子。不同的刺激環(huán)境會使靜息態(tài)的小膠質細胞激活分化成為具有不同功能類型的激活態(tài)的小膠質細胞。通常根據(jù)功能狀態(tài)的不同將活化態(tài)的小膠質細胞分為M1型和M2型。M1型即為經(jīng)典激活型，一般表達氧化應激產(chǎn)物和促炎因子，它們引起組織炎性損傷；M2型即為選擇性激活型，具有抑制免疫炎癥反應的作用和促進組織修復的作用。活化態(tài)的M1型和M2型小膠質細胞在一定的條件下可以相互轉變。神經(jīng)元外α-syn與小膠質細胞相互作用影響著M1與M2之間相互轉換的平衡點，同時決定著多巴胺神經(jīng)元的生存與死亡數(shù)量。多巴胺神經(jīng)元所分泌的α-syn被小膠質細胞攝取后，在初始階段，M2型小膠質細胞產(chǎn)生組織修復因子以及抗炎因子，最終使得多巴胺神經(jīng)元存活，與此同時產(chǎn)生IL-6等細胞因子[5]，它們作用于血腦屏障并改變了血腦屏障的通透性，這樣外周的免疫細胞得以滲透進入中樞。隨著時間的推移，小膠質細胞通過不同機制如突觸接觸、吞噬作用、吞飲作用以及受體識別作用等方式聚集或識別更多的α-syn，由于小膠質細胞內大量的α-syn的聚集導致小膠質細胞由M2型轉變?yōu)镸1型。M1小膠質細胞表達氧化應激產(chǎn)物和促炎因子，它們引起組織炎性損傷，對于多巴胺神經(jīng)元來說具有毒性。同時M1型小膠質細胞還會招募帶有Th1和/或Th17表型的外周免疫細胞[6]。在PD患者的大腦中，由小膠質細胞一手所建立起來的這一炎癥環(huán)境，就像一場“黑色的風暴”，這場風暴帶來的最直接的后果就是加速了大腦中多巴胺神經(jīng)元的死亡[6,7]。

2 星形膠質細胞與PD

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起到營養(yǎng)和保護作用的星形膠質細胞，它們與神經(jīng)元在空間位置上緊密相鄰，所以對于神經(jīng)元的正常生長以及正常功能的維持發(fā)揮著至關重要的作用。與小膠質細胞相類似，星形膠質細胞在腦部受到損傷或炎癥因子的刺激下，也會發(fā)生活化，即表現(xiàn)為胞體增大、突觸增多等活化形態(tài)。活化的星形膠質細胞向損傷部位遷移，它們并不直接進攻病原靶標物，而是把病原靶標物圍堵起來，這一點與小膠質細胞不同。這樣可以避免損傷部位的進一步擴大。研究發(fā)現(xiàn)腦內正常的星形膠質細胞可以分泌一系列的神經(jīng)生長、營養(yǎng)因子，主要有GDNF、BDNF等，用于營養(yǎng)多巴胺神經(jīng)元。在這些營養(yǎng)因子當中GDNF是一個比較重要的營養(yǎng)因子，它可以特定的促進多巴胺神經(jīng)元的生長分化，被認為是PD治療中最有希望的營養(yǎng)因子。有文獻報道，將攜帶有GDNF表達基因的星形膠質細胞移植入PD模型動物的黑質，可以觀察到模型動物的PD癥狀有明顯的改善。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的黑質致密部，星形膠質細胞發(fā)揮著另一個重要作用，那就是蛋白清除。諸多與PD相關的基因在星形細胞中高度表達。DJ-1是這些高表達基因中的一個，其在正常人大腦中的星形細胞中表達，但在PD患者大腦中活化星形細胞中DJ-1表達顯著上調。DJ-1通過調節(jié)炎癥因子的產(chǎn)生而發(fā)揮抑制炎癥反應的作用[8]。在PD患者的星形膠質細胞中α-syn具有較高的含量，小膠質細胞與星形膠質細胞主要通過Toll樣受體作用來清除α-syn[9,10]，Toll樣受體通常在部分具有免疫性和非免疫性的細胞表面表達，包括小膠質細胞和星形膠質細胞。它們主要識別內在和外部的分子配體，引起組織損傷或起到抗原呈遞的作用。阻斷Toll樣受體通常會引起細胞活化、吞噬以及分泌細胞因子。這些Toll樣受體在先天免疫中發(fā)揮著重要的作用，有研究表明，其可能參與了神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[11]。在部分神經(jīng)退行性疾病中(如PD)，通?？稍赑D大腦的病變部位觀察到異常蛋白的聚集，這些異常的蛋白很可能被Toll樣受體當作外在的分子配體所識別，最終觸發(fā)炎癥反應。當前研究理論認為α-syn主要由神經(jīng)元的末端部分合成分泌，并且被臨近的星形膠質細胞內化，最終形成具有細胞毒性的α-syn聚集物。最近的研究結果證實α-syn可由神經(jīng)元轉移到星形膠質細胞，另有研究表明在星形膠質細胞中大量聚集的α-syn 將導致多巴胺神經(jīng)元的死亡，這也同時提示非細胞的組成成分可能是導致疾病發(fā)生的主要原因[12]。在膠質細胞中，早期聚集的α-syn可能觸發(fā)炎癥反應，促使膠質細胞釋放炎癥因子，最終損害脆弱的神經(jīng)元。在膠質細胞外存在的α-syn以及α-syn的其他修飾形式同樣具有激活膠質細胞的作用，使得它們釋放具有毒性的炎癥因子，主要包括氮氧化物和過氧化物。這些具有細胞毒性的物質，對于神經(jīng)元同樣具有損害作用。文獻報道α-syn可以激活星形膠質細胞，上調細胞間黏附分子-1(ICAM-1) 等趨化因子的表達，而小膠質細胞表面表達ICAM-1 的對應受體淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)，激活的星形膠質細胞將病原灶或損傷部位隔絕起來，同時激活的星形膠質細胞可以大量募集小膠質細胞到損傷區(qū)域，發(fā)揮吞噬細胞作用[13]。以上研究成果表明星形膠質細胞并不像傳統(tǒng)觀點認為的那樣對多巴胺神經(jīng)元具有保護作用，它們對多巴胺神經(jīng)元的保護作用是有限的。在一定的條件下的，它們可能具有雙面作用即在疾病發(fā)展的初期在可控的范圍內具有保護神經(jīng)元的作用，但隨著疾病的不斷深入發(fā)展它們又反過來加速了神經(jīng)元的損傷與死亡。在PD的發(fā)病過程它們可能扮演著更為復雜的較色，相信隨著人們不斷的研究與努力它們的作用會逐漸明確。

3 樹突狀細胞與PD

相對于小膠質細胞和星形膠質細胞來說，樹突狀細胞的研究報道較少，有研究報道[14]，在大腦中的樹突狀細胞或許是連接先天性免疫與獲得性免疫的關鍵細胞，樹突狀細胞是一個異質性的細胞群體，在骨髓中起源于一個共同的造血始祖細胞，在發(fā)育過程中通過循環(huán)進入淋巴和非淋巴組織，成為該組織的定居者。樹突狀細胞作為抗原提呈細胞，一旦被激活，他們遷移到淋巴結，在那里與幼稚T細胞共同啟動T細胞應答。在大腦中，樹突細胞發(fā)揮積極的監(jiān)督作用，不斷巡查其所處的環(huán)境，作用類似于小膠質細胞。在神經(jīng)炎癥反應的情況下樹突狀細胞的確切功能仍然不明確。到目前為止，還不清楚大腦實質中的樹突狀細胞是來源于外周組織還是來源于小膠質細胞。在腦實質中樹突狀細胞主要位于血管周圍，從這個存在位置可以推斷樹突狀細胞來自血管，這一假設推理被最近的實驗結果所證實[15]。由于這些細胞所處的位置特殊即位于腦實質和血管周圍的空間，所以樹突狀細胞可以從大腦實質呈遞抗原給血管周圍的T細胞，從而橋接激活的小膠質細胞所產(chǎn)生的信號給外周的獲得性免疫系統(tǒng)[14,16]。最新報道表明，樹突細胞在PD發(fā)病機制中也發(fā)揮一定作用，但具體參與機制有待于進一步探索。

4 T淋巴細胞與PD

在正常情況下，很少有激活的淋巴細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但是在炎癥環(huán)境下，神經(jīng)細胞所分泌的細胞因子如IL-1β 、TNF-α等促進內皮細胞表達細胞黏附分子，從而改變了血腦屏障的通透性，這樣使得淋巴細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)成為可能。一旦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的通透性發(fā)生改變后，淋巴細胞就會遷移進入損害部位，同樣也會促進炎癥發(fā)展的進程，也就加速神經(jīng)元的死亡。在PD中，激活的小膠質細胞大量招募T細胞引起毒性反應。而在ALS中，T細胞卻具有保護作用，在T細胞缺失的實驗模型鼠中，由于T細胞的缺失，反而使得炎癥反應加重，加速神經(jīng)元細胞的死亡[17]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周免疫系統(tǒng)之間相互影響是一種普遍現(xiàn)象。在PD中，這一現(xiàn)象更是通過動物實驗及PD患者而得以證實，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害病變部位經(jīng)?？蓹z測到CD4+和CD8+淋巴細胞[18]。在這些淋巴細胞中，有一個重要的亞型Tregs(CD4+，CD25+)調節(jié)細胞，具有調節(jié)和減輕炎癥的功能。Tregs通過細胞與細胞之間的接觸以及可溶性因子的作用誘導T效應細胞發(fā)生凋亡。Tregs細胞可減輕小膠質細胞的活化及提升神經(jīng)元的存活率[19]。Tregs細胞的這一功能可能是通過抑制Th17來實現(xiàn)的，另Tregs細胞可以上調一些神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達如GDNF、BDNF等，下調前炎癥因子的表達，并且可以誘導激活的小膠質細胞發(fā)生凋亡[20]。Tregs細胞可能在疾病的不同時期發(fā)揮著不同的作用，在PD的早期，減輕小膠質細胞的活化，減輕炎癥反應，對神經(jīng)元來說這是一種保護作用，但隨著疾病的發(fā)展，Tregs細胞則表現(xiàn)出了相反的作用，它誘導小膠質細胞凋亡加重炎癥反應[19]。

5 體液免疫與PD

在PD大腦中路易小體作為IgG具有強烈的免疫原性，在黑質中大約有1/3的多巴胺神經(jīng)元表面對IgG具有免疫反應性。有研究人員在某些家族性PD患者的血清和腦脊液中發(fā)現(xiàn)了α-syn的抗體，從散發(fā)PD患者的血清中發(fā)現(xiàn)了疾病特異性的自身抗體[21]。而且這些抗體與鼠的神經(jīng)元具有交叉反應性，并且與多巴胺氧化修飾的蛋白質也有交叉反應性。PD與免疫球蛋白水平改變密切相關。一項研究發(fā)現(xiàn)在晚期PD病例中腦脊液/血清IgG比值增加。另有研究顯示，PD患者的丘腦底核血管外IgG染色廣泛，提示血腦屏障受損。PD患者黒質中的部分多巴胺神經(jīng)元與健康人相比有更多的IgG陽性信號，并且IgG與α-syn共同定位。在黑質中具有IgG免疫反應陽性的神經(jīng)元的比例與HLA-DR+的小膠質細胞的數(shù)量呈正相關，與剩余的多巴胺神經(jīng)元的數(shù)量呈負相關，這表明在疾病發(fā)展的早期，這些表面具有IgG免疫反應陽性的神經(jīng)元是作用的靶標，并發(fā)生退行性改變[22]。在受損的黒質中最常見的神經(jīng)元IgG亞類為IgG1。此外，高親和力的IgG激活受體FcγRⅠ通常在激活的小膠質細胞上表達。這些研究結果表明免疫球蛋白對于小膠質細胞的激活起到了重要作用，而這一激活作用最終導致PD中多巴胺神經(jīng)元丟失。早期的免疫球蛋白研究大多都集中在α-syn抗體數(shù)量的變化上，這些研究結果有時相互矛盾[23,24]。然而，最近一項有關α-syn抗體親和力的檢測結果表明，PD患者血漿中高親和力α-syn抗體的數(shù)量明顯低于健康對照，且PD患者血漿中α-syn抗體免疫復合物明顯減少。另有研究表明IgG糖基化程度在PD患者與正常健康人間有顯著差異。研究認為糖基化的IgG降低了其抑制Fcγ-RⅢα結合的能力，因此在PD患者中IgG可能引發(fā)抗體依賴性細胞毒性和免疫炎癥[25]。

綜上所述，在PD發(fā)病過程可能有諸多機制參與，如線粒體功能障礙、炎癥、氧化應激,蛋白酶體功能障礙等，而炎癥反應可能是導致PD的始動因素[26]，并由此開始了一系列的惡性循環(huán)，最終導致多巴胺神經(jīng)元的壞死。免疫系統(tǒng)參與了PD的發(fā)生發(fā)展，小膠質細胞是導致多巴胺神經(jīng)元丟失的關鍵因素。