脂肪因子在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展

桂敬萍，丁百靜，楊勇

蕪湖市第一人民醫(yī)院,安徽蕪湖 241000

結(jié)直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤。2018年全球癌癥統(tǒng)計報告顯示近年我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率上升顯著,目前已成為結(jié)直腸癌每年新發(fā)病例數(shù)及死亡病例數(shù)最高的國家[1]。流行病學(xué)和臨床研究均已證明，肥胖是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素之一[2]。脂肪組織目前已被確認(rèn)為人體最大的內(nèi)分泌器官，其分泌的蛋白質(zhì)統(tǒng)稱為脂肪因子，可參與多種組織的代謝調(diào)控。脂肪因子及其受體的異常調(diào)節(jié)可能是聯(lián)系肥胖與結(jié)直腸癌發(fā)生進(jìn)展的關(guān)鍵因素。近年研究表明，與肥胖相關(guān)的某些脂肪因子或其受體的異常表達(dá)可能導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生[3，4]。其中，瘦素、脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素、抵抗素、Apelin、Chemerin是近年研究的熱點，有望成為結(jié)直腸癌的臨床診斷、預(yù)后判斷的重要指標(biāo)。現(xiàn)就近年來脂肪因子在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用綜述如下。

1 瘦素在結(jié)直腸癌中的作用

瘦素是肥胖基因編碼的產(chǎn)物，由167個氨基酸組成，主要由白色脂肪組織產(chǎn)生。瘦素主要通過與細(xì)胞膜上的瘦素受體(LEPR)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。目前已發(fā)現(xiàn)瘦素受體的6種異構(gòu)體，其中只有最長的異構(gòu)體LEPR-b具有完全的信號傳遞能力，并介導(dǎo)一系列的生物效應(yīng)。瘦素是人結(jié)腸細(xì)胞中的一種生長因子，可刺激結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖并抑制細(xì)胞凋亡，人結(jié)腸細(xì)胞中瘦素的異常表達(dá)可能在結(jié)直腸癌發(fā)展過程中起重要作用。

Paik等[3]采用免疫組化法對正常結(jié)腸黏膜、結(jié)直腸腺瘤性息肉和結(jié)直腸腺癌組織中瘦素水平進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，瘦素在正常-腺瘤-腺癌序列中的表達(dá)逐漸增加，提示瘦素與結(jié)直腸癌的發(fā)生密切相關(guān)。Al-Shibli等[5]對44例結(jié)直腸癌患者的癌組織和正常癌旁組織的瘦素及其受體檢測后發(fā)現(xiàn)癌組織中瘦素及瘦素受體均高強度表達(dá)，陽性率分別為100%和97.7%，而正常癌旁組織瘦素、瘦素受體均呈低表達(dá)，進(jìn)一步強調(diào)了瘦素及瘦素受體對結(jié)直腸癌的致病作用。高水平瘦素、瘦素受體的表達(dá)還可促進(jìn)結(jié)直腸癌組織新生血管的生成。Vuletic等[6]對75例結(jié)直腸癌患者的臨床資料分析計算得出新生血管生成指數(shù)，并對癌組織中瘦素受體水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)瘦素受體的表達(dá)與新生血管生成指數(shù)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，瘦素、瘦素受體的表達(dá)增加會導(dǎo)致腫瘤浸潤程度的增加，并增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

盡管目前已有大量關(guān)于瘦素及其受體與結(jié)直腸癌之間的研究，但結(jié)果存在異質(zhì)性。Myte等[7]在一項納入了1 010例結(jié)直腸癌患者與1 010例健康對照人群的縱向研究中發(fā)現(xiàn)，基線水平時病例組與對照組血漿瘦素水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，隨著時間的推移，瘦素水平逐漸升高，而這種變化在兩組中是相同的，瘦素水平可能與結(jié)直腸癌患病風(fēng)險無關(guān)。最近的一項臨床研究[8]對146例結(jié)直腸癌患者的臨床資料和腫瘤組織進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)分期與瘦素的高表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，較高的瘦素水平可能預(yù)示較好的腫瘤預(yù)后。有學(xué)者指出，這些相互矛盾的報告可能是由于瘦素受體的多態(tài)性和表型變異造成的。不同的瘦素受體變體對瘦素刺激的反應(yīng)不同：一種變體可能過度刺激細(xì)胞走向癌變，而另一種變體可能對循環(huán)中的LEP濃度不那么敏感，甚至可能阻礙腫瘤的進(jìn)展。

目前多項研究均證實了瘦素可通過某些信號傳導(dǎo)通路引起結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、遷移和凋亡，主要包括Janus激酶/信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)和MAP-激酶通路。此外，瘦素還可通過誘導(dǎo)氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(Nrf2)依賴的人結(jié)腸癌細(xì)胞沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)過表達(dá)而在結(jié)直腸癌發(fā)生過程中發(fā)揮作用[9]。

2 脂聯(lián)素在結(jié)直腸癌中的作用

脂聯(lián)素是Scherer在1995年首次報道的蛋白質(zhì)類激素，主要由白色脂肪組織分泌，是最豐富的循環(huán)肽類激素。脂聯(lián)素在血清中有三種不同相對分子質(zhì)量的寡聚體，即三聚體、六聚體和高相對分子質(zhì)量(HMW)，與三聚體或六聚體脂聯(lián)素相比，HMW脂聯(lián)素具有更高的生物學(xué)活性。脂聯(lián)素的生物學(xué)作用主要通過與脂聯(lián)素受體1 (AdipoR1)、脂聯(lián)素受體2(AdipoR2)結(jié)合而發(fā)揮。許多研究表明，脂聯(lián)素具有抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化和抗炎等功能，可能是參與代謝綜合征的關(guān)鍵分子之一，肥胖者血清脂聯(lián)素水平降低，而瘦人血清脂聯(lián)素水平是升高的。

大量病例對照研究發(fā)現(xiàn)，低循環(huán)脂聯(lián)素與結(jié)直腸癌患病風(fēng)險的增加有關(guān)。Otake等[4]對結(jié)直腸腺瘤、早期結(jié)直腸癌、晚期結(jié)直腸癌及非腫瘤患者的生化指標(biāo)、血清脂聯(lián)素進(jìn)行檢測分析發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸腺瘤和早期結(jié)直腸癌患者中，低脂聯(lián)素水平是比高甘油三酯水平、高體質(zhì)量指數(shù)(BMI)更強的危險因素。Joshi等[10]在綜合17項相關(guān)研究的薈萃分析結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，循環(huán)脂聯(lián)素水平與結(jié)直腸癌患病風(fēng)險間存在顯著的負(fù)相關(guān)。體外實驗進(jìn)一步確認(rèn)了脂聯(lián)素的抑癌的作用。Nigro等[11]用脂聯(lián)素作用于兩種不同的結(jié)腸癌細(xì)胞系Caco-2和HCT116，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可通過誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的氧化應(yīng)激及調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡并抑制細(xì)胞的遷移。此外，脂聯(lián)素受體與結(jié)直腸癌的關(guān)系也受到了廣泛關(guān)注。Hiyoshi等[12]使用定量RT-PCR方法測定了手術(shù)切除的結(jié)直腸癌標(biāo)本和正常結(jié)腸黏膜中AdipoR1和AdipoR2的mRNA表達(dá)，與正常組織相比，癌組織中這些受體的相對表達(dá)顯著降低，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例中，AdipoR2表達(dá)則進(jìn)一步降低。結(jié)直腸癌組織中脂聯(lián)素受體下調(diào)可能是促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展的重要因素。

目前認(rèn)為脂聯(lián)素可通過多種途徑發(fā)揮其抑癌作用，其中單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的激活起核心作用。脂聯(lián)素可通過激活A(yù)MPK并抑制PI3K/AKT、哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo)(mTOR)、絲裂原活化激酶(MAPK)、糖原合成酶激酶-3β(Wnt-GSK3β)及JAK/STAT通路從而抑制腫瘤的發(fā)生及腫瘤細(xì)胞的黏附和遷移。最近發(fā)現(xiàn)，低水平脂聯(lián)素與KRAS突變的結(jié)直腸癌有關(guān)，但與KRAS野生型結(jié)直腸癌無關(guān)[13]。對于KRAS抑制的結(jié)直腸癌，未來可試圖尋求脂聯(lián)素的一種可替代療法。

3 網(wǎng)膜素-1在結(jié)直腸癌中的作用

網(wǎng)膜素-1是血循環(huán)中網(wǎng)膜素存在的主要形式，其主要在人體內(nèi)臟脂肪組織中表達(dá)，尤其是內(nèi)臟脂肪組織間質(zhì)血管細(xì)胞。網(wǎng)膜素-1可通過激活蛋白激酶B促進(jìn)胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加胰島素的敏感性，此外，網(wǎng)膜素-1還可加強葡萄糖在人脂肪細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運從而促進(jìn)脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取。研究發(fā)現(xiàn)，血清網(wǎng)膜素-1水平在2型糖尿病、肥胖人群中降低，且與BMI、腰圍、腰臀比、血清瘦素水平、穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)等負(fù)相關(guān)，與血清脂聯(lián)素水平正相關(guān)。

眾多研究表明，網(wǎng)膜素-1可能參與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。Zhao等[14]對來自中國的358例結(jié)直腸癌患者及286例健康對照組血清網(wǎng)膜素-1水平、代謝參數(shù)等進(jìn)行檢測分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者血清網(wǎng)膜素-1水平較健康對照組顯著升高，調(diào)整潛在混雜因素后，血清網(wǎng)膜素-1濃度最高水平組患者發(fā)生結(jié)直腸癌的優(yōu)勢比顯著增加(OR=5.76,95%CI：1.81～8.95)。Aleksandrova等[15]在一項平均隨訪時間10.4年的隊列研究中調(diào)查了診斷前血漿網(wǎng)膜蛋白濃度與結(jié)直腸癌風(fēng)險的關(guān)系，調(diào)整了年齡、性別、教育程度、飲食和生活方式因素、BMI和腰圍后的多變量模型顯示，血漿網(wǎng)膜素-1濃度越高，患結(jié)直腸癌的風(fēng)險越高(RR=1.98,95%CI:1.45～2.73)。Arjmand等[16]納入了16項相關(guān)研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素-1與結(jié)直腸癌高風(fēng)險相關(guān)，網(wǎng)膜素-1可作為一種新型的生物標(biāo)志物用于結(jié)直腸癌的早期檢測。此外，Zhang等[17]對22例結(jié)直腸癌患者的癌組織及癌旁組織進(jìn)行對比研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素-1主要在結(jié)直腸癌上皮細(xì)胞中合成和表達(dá)，進(jìn)一步體外研究表明，SW480結(jié)腸癌細(xì)胞系可內(nèi)源性分泌和表達(dá)網(wǎng)膜素-1，由此推測，網(wǎng)膜素-1很可能通過內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌途徑在結(jié)直腸癌中發(fā)揮潛在的致癌作用。另一部分學(xué)者則認(rèn)為網(wǎng)膜素-1與脂聯(lián)素一樣，具有腫瘤抑制功能。Ji等[18]使用不同濃度的網(wǎng)膜素-1對結(jié)腸癌干細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)24 h后干預(yù)組的細(xì)胞凋亡率高于對照組，此外，隨著網(wǎng)膜素-1濃度的增加，Akt、pAkt蛋白表達(dá)減少，pAkt/Akt值降低，網(wǎng)膜素-1在體外可能通過PI3K/Akt途徑抑制結(jié)腸癌干細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Maeda等[19]發(fā)現(xiàn)，小干擾RNA介導(dǎo)的跨膜蛋白TMEM207基因敲除會導(dǎo)致網(wǎng)膜素-1的多泛素化和蛋白酶體降解，減少結(jié)直腸癌細(xì)胞網(wǎng)膜素-1的分泌，進(jìn)一步研究表明，TMEM207的表達(dá)與結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，網(wǎng)膜素-1可能是結(jié)直腸癌預(yù)后良好的生物標(biāo)志物。關(guān)于網(wǎng)膜素-1與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的研究仍處在摸索階段，需進(jìn)一步基礎(chǔ)生物學(xué)研究來了解網(wǎng)膜素-1在結(jié)直腸癌發(fā)生中是作為促癌因子還是抑癌因子。

4 抵抗素在結(jié)直腸癌中的作用

抵抗素是由RETN基因編碼的富含半胱氨酸的多肽，其基因位于小鼠8號染色體和人類19號染色體上。小鼠抵抗素主要由白色脂肪組織產(chǎn)生，與此相反，人類抵抗素幾乎不在脂肪組織表達(dá)，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。事實上，單核細(xì)胞的激活是脂肪組織產(chǎn)生炎癥的一部分。作為“抵抗素樣分子(RELMs)”家族的一員，抵抗素可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)代謝紊亂和胰島素抵抗，促進(jìn)細(xì)胞增殖，促進(jìn)癌癥進(jìn)展。

Danese等[20]選取40例結(jié)直腸癌患者和40例健康對照組研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者血清抵抗素水平高于對照組，并隨著腫瘤分期的進(jìn)展而逐漸升高，在調(diào)整了年齡、性別、BMI和生活方式等參數(shù)后，高血清抵抗素水平仍是結(jié)直腸癌的顯著決定因素。Yang等[21]對涉及965例患者的11項相關(guān)研究進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，盡管各研究之間存在異質(zhì)性，結(jié)直腸癌患者的抵抗素水平高于健康對照組，抵抗素水平可能與結(jié)直腸癌的風(fēng)險呈正相關(guān)。腺苷酸環(huán)化酶相關(guān)蛋白1(CAP1)目前已確定是人類抵抗素受體，可介導(dǎo)人單核細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。Mihajlovic等[22]檢測了86例結(jié)直腸癌患者及75例健康成人的血漿抵抗素水平，并采用PCR法檢測CAP-1 mRNA表達(dá)，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者血漿抵抗素和CAP-1 mRNA水平均高于正常對照組。此外，在包括年齡、BMI、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和血漿抵抗素濃度的模型對結(jié)直腸癌顯示出較好的診斷準(zhǔn)確性(AUC=0.898)。抵抗素及CAP-1 mRNA水平可能是結(jié)直腸癌潛在的候選生物學(xué)標(biāo)志物。

關(guān)于抵抗素導(dǎo)致結(jié)直腸癌的分子機制尚不明確。目前認(rèn)為，抵抗素可能通過炎癥、胰島素抵抗及細(xì)胞增殖在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。抵抗素對組織有很強的促炎作用，并與癌癥相關(guān)的慢性炎癥有關(guān)，高水平的抵抗素上調(diào)了促炎細(xì)胞因子IL-6和TNF-α表達(dá)，并通過核因子-κB(NF-κB)途徑進(jìn)一步增加抵抗素水平，增加癌癥風(fēng)險。結(jié)直腸癌患者抵抗素水平與胰島素水平呈正相關(guān)，胰島素可增加胰島素樣生長因子1(IGF-1)的生物利用度和表達(dá)，高水平的胰島素及ICF-1可通過MAPK通路促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖并減少細(xì)胞凋亡。此外，抵抗素還可誘導(dǎo)人內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，并促使血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP)的表達(dá)增加，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲。

5 Apelin在結(jié)直腸癌中的作用

Apelin是由77個氨基酸組成的生物活性肽，是孤兒G蛋白偶聯(lián)受體APJ的內(nèi)源性配體。Apelin最常見的形式包括APL-13、-16、-17和-36，其中，APL-13是人體血漿最主要的異構(gòu)體，亦是APJ的有效激活劑。研究發(fā)現(xiàn)，Apelin及其受體APJ在結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)，并可通過自分泌方式促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展[23]。此外，結(jié)直腸癌細(xì)胞分泌的Apelin會以旁分泌的方式作用于內(nèi)皮細(xì)胞，從而啟動腫瘤新生血管的生成反應(yīng)。

Podgórska等[24]首次檢測了結(jié)直腸癌患者癌組織中Apelin、APJ 的mRNA及蛋白表達(dá)水平，與正常組織相比，癌組織中Apelin、APJ的mRNA、蛋白水平明顯升高。此外，結(jié)直腸癌患者血清 Apelin、APJ水平也高于健康對照組，血清Apelin水平的升高與較高的TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力相對應(yīng)，Apelin可能是促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展中的一個重要因素。細(xì)胞水平的研究表明，Apelin可通過刺激結(jié)腸癌細(xì)胞遷移突起的形成并影響肌動蛋白細(xì)胞骨架重排、提高結(jié)腸癌細(xì)胞的蛋白水解能力來增強結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力[25]，Apelin與結(jié)腸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移間存在密切聯(lián)系。Apelin/APJ系統(tǒng)還是一種有效的新生血管激活劑。研究發(fā)現(xiàn)，Apelin可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及細(xì)胞間的聚集，從而誘導(dǎo)腫瘤血管成熟。Zhao等[26]發(fā)現(xiàn)，APJ在正常組織的血管中表達(dá)最低，但在腫瘤血管中上調(diào)，而 APJ拮抗劑F13A對荷瘤野生型小鼠的治療可顯著減少腫瘤血管的生成和擴張，這為結(jié)直腸癌的抗血管治療提供了新的研究方向。目前認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用化學(xué)治療和抗血管生成的綜合治療可使結(jié)直腸癌患者抗腫瘤效果最大化，未來可進(jìn)一步研究APJ拮抗劑F13A抗血管生成治療的時間、劑量和給藥方式，以優(yōu)化綜合治療的療效。

目前關(guān)于Apelin/APJ導(dǎo)致結(jié)直腸癌的具體機制研究較少。體外實驗表明，Apelin可通過失活半胱氨酸蛋白酶依賴的途徑和減少聚ADP核糖聚合酶蛋白(PARP)的降解來保護(hù)結(jié)腸癌細(xì)胞免受凋亡[23]。Chen等[27]發(fā)現(xiàn) APL-13通過自分泌的方式激活A(yù)PJ，激活的APL13/APJ信號傳導(dǎo)通路可上調(diào)Notch3，JAG1則進(jìn)一步與Notch3結(jié)合，激活Notch信號，激活的Notch信號可通過介導(dǎo)細(xì)胞凋亡、增殖、血管生成和細(xì)胞遷移促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。除此之外，APL13/APJ還能調(diào)節(jié)多個分子因子/通路，如趨化因子受體4(CXCR4)、VEGF和血管生成素(Ang)。這些機制可能協(xié)同促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

6 Chemerin在結(jié)直腸癌中的作用

Chemerin是一種新型脂肪因子，以pro-chemerin 的形式分泌，并通過凝血和炎癥相關(guān)的絲氨酸蛋白酶將其C末端裂解而激活。Chemerin主要由肝臟和脂肪組織產(chǎn)生，并通過與其受體趨化素樣受體1(CMLKR-1)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。已有研究證明，Chemerin的水平在肥胖和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下更高，在減肥后下降。此外，Chemerin表達(dá)與血管生成、細(xì)胞的增殖和遷移、炎癥、趨化作用、葡萄糖和脂肪代謝等有明顯的相關(guān)性。

目前已有證據(jù)表明，Chemerin與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。 Erdogan等[28]報道，結(jié)直腸癌患者血清中的Chemerin水平高于對照組，并與炎癥標(biāo)志物如CRP、血沉以及纖維蛋白原有關(guān)。Alkady等[29]驗證了這一點，并發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者血清Chemerin水平隨TNM惡性程度的升高而升高。此外，Chemerin與其他臨床有用的腫瘤生物標(biāo)志物，如CEA、CA19-9有很強的正相關(guān)性。一項前瞻性隊列研究表明，血清Chemerin水平升高與患結(jié)直腸癌的風(fēng)險間存在正向線性關(guān)系[30]。Kaplan-Meier分析顯示，與血清Chemerin水平較低的患者相比，較高的血清Chemerin水平與結(jié)直腸癌患者的生存概率降低有關(guān)。Lee等[31]測定了110例結(jié)直腸癌患者的血清Chemerin水平，采用癌癥治療功能評估評分作為結(jié)直腸癌患者的生活質(zhì)量指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者癌癥相關(guān)生活質(zhì)量與血清Chemerin水平呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步證實了Chemerin在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)化與進(jìn)展中的負(fù)向作用。

根據(jù)目前的認(rèn)識，Chemerin主要通過激活CMKLR1介導(dǎo)血管生成及腫瘤微環(huán)境的形成。Kiczmer等[32]對47例結(jié)直腸癌患者腫瘤組織及邊緣組織標(biāo)本分析研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中CMKLR1和MMP-9的表達(dá)明顯高于邊緣組織，并與腫瘤浸潤深度呈正相關(guān)，CMKLR1可能通過刺激MMP-9表達(dá)，促進(jìn)腫瘤組織向正常組織的浸潤及血管生成，從而在結(jié)直腸癌的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。此外，Chemerin具有很強的趨化作用及促炎作用，可促進(jìn)癌癥相關(guān)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步影響細(xì)胞的增殖與遷移以及血管生成。

綜上所述，脂肪因子對結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的影響有待深入研究。目前已有大量研究表明，瘦素、脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素-1、Apelin、Chemerin可通過各種方式在結(jié)直腸癌中發(fā)揮重要作用。部分脂肪因子如瘦素、網(wǎng)膜素等對結(jié)直腸癌的作用存在大量相互矛盾的報道，因此需要更系統(tǒng)、更深入的研究明確其在結(jié)直腸癌中的作用。此外，明確脂肪因子對結(jié)直腸癌的致病證據(jù)可能會為未來結(jié)直腸癌的治療提供新的方向。2017版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)結(jié)直腸癌指南建議一般風(fēng)險人群可以考慮從50歲開始進(jìn)行結(jié)直腸癌的定期篩查[33]。根據(jù)目前的研究，脂肪因子分泌紊亂的人群結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險更大，對這類人群進(jìn)行早期結(jié)直腸癌篩查是否有利尚缺乏相關(guān)研究，未來對該方向進(jìn)行探討有重要現(xiàn)實意義。