李佳靜，常偉龍，劉 濤，陳奎生，張 今，孫淼淼

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科，河南 鄭州 450052)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種起源于鈦能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤，以表達神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物以及分泌肽類激素或生物胺為特征，可發(fā)生在全身多處器官和組織，其中最常見于胃腸道及胰腺[1-2]。2019年8月發(fā)布的第5版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類》對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類和命名進行了修訂與規(guī)范，將其分為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌以及混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms，MiNEN)[3]。依據(jù)增殖活性Ki-67陽性指數(shù)，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤被進一步分級為G1、G2和G3。NEC則依據(jù)腫瘤細胞的形態(tài)被分為小細胞型和大細胞型。MiNEN是同時具有神經(jīng)內(nèi)分泌和非神經(jīng)內(nèi)分泌2種成分的混合性上皮源性腫瘤，每種成分均可在形態(tài)學(xué)和免疫組化上被單獨識別，且至少占腫瘤的30%以上。MiNEN的發(fā)病率低，預(yù)后差，在臨床上較為罕見，其確診依賴于病理學(xué)檢測[4]。本研究回顧性分析了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2017年1月至2020年6月收治的47例胃腸道MiNEN手術(shù)患者的臨床病理資料，旨在進一步提高該病的診斷水平，為患者治療提供治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年7月至2020年6月期間確診并行根治性切除手術(shù)的MiNEN患者共計47例，由2位病理科醫(yī)師分別對每例患者的病理標(biāo)本重新閱片，根據(jù)2019年第5版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類》對每例標(biāo)本的神經(jīng)內(nèi)分泌成分重新進行分類。統(tǒng)計47例患者的臨床信息及病理資料并進行回顧性分析。其中男34例，女13例，年齡42～81歲，中位年齡59歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分為癌前病變者；2)同一器官分別發(fā)生相互獨立的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤者；3)術(shù)前行新輔助治療者；4)臨床病理資料缺失者。

1.2 實驗方法手術(shù)標(biāo)本經(jīng)質(zhì)量分數(shù)4%中性甲醛固定，常規(guī)取材，石蠟包埋、切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVison法。一抗CK、CK8/18、CEA、CD56、Syn、CgA和Ki-67及EnVison試劑盒均購自丹麥Dako公司。

1.3 觀察指標(biāo)觀察并記錄患者的臨床資料和病理學(xué)特征，包括手術(shù)日期、年齡、性別、發(fā)病部位、腺癌的分化程度、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的類型、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。記錄每例標(biāo)本的CK、CK8/18、CD56、Syn、CgA、Ki-67的表達情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 20.0處理相關(guān)數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用百分數(shù)表示，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 47例胃腸道MiNEN患者的臨床病理資料男34例(72.3%)，女13例(27.7%)；年齡42～81歲，中位年齡59歲，其中<60歲14例(29.8%)，≥60歲33例(70.2%)。腫瘤發(fā)病部位：腫瘤主體位于胃部者35例(74.5%)，其中賁門28例，占胃部的80.0%；十二指腸4例(8.5%)；結(jié)直腸8例(17.0%)。轉(zhuǎn)移情況：脈管內(nèi)癌栓11例(23.4%)，神經(jīng)侵犯12例(25.5%)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例(38.3%)。

2.2 病理學(xué)檢查情況在光學(xué)顯微鏡下經(jīng)病理學(xué)檢查診斷，所有患者的樣本均由非神經(jīng)內(nèi)分泌癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2種成分組成，且2種成分所占的比例均大于30%。47例患者的非神經(jīng)內(nèi)分泌成分中，45例為腺癌，2例為鱗癌(神經(jīng)內(nèi)分泌成分為小細胞型神經(jīng)內(nèi)分泌癌)；在非神經(jīng)內(nèi)分泌癌的分化程度上，28例為中分化，19例為低分化。47例患者的神經(jīng)內(nèi)分泌成分中，9例為小細胞型神經(jīng)內(nèi)分泌癌，27例為大細胞型神經(jīng)內(nèi)分泌癌，1例為G1神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，10例為G3神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。在所有的患者中，11例存在脈管內(nèi)癌栓，12例出現(xiàn)了神經(jīng)侵犯，18例出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.3 免疫組化特點免疫組化結(jié)果顯示，47例MAENC中，非神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分中CK及CK8/18均為彌漫胞質(zhì)陽性；其中非神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分為腺癌的45例均CEA陽性，43例CK7陽性；非神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分為鱗癌的2例均陽性表達P40、P63和CK5/6；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分中CK及CK8/18表現(xiàn)為較弱的核旁點狀陽性，CD56陽性41例，Syn陽性44例，CgA陽性33例，17例同時表達CD56、Syn和CgA；Ki-67指數(shù)為2%～90%，其中38例>50%。

3 討論

MiNEN是一種具有顯著異質(zhì)性的罕見腫瘤。在過去的30 a里，由于對MiNEN的認識不足，其命名和定義經(jīng)歷了數(shù)次修訂。在2010年第4版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類》中，MiNEN被命名為混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌[5]；2017年，胰腺混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌被更名為MiNEN[6]；直至2019年，該分類擴展到所有符合MiNEN診斷標(biāo)準(zhǔn)的消化道腫瘤。

根據(jù)最新修訂的第5版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類》和2020年版《中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識》所述，發(fā)生在胃腸道和肝膽胰的MiNEN中，神經(jīng)內(nèi)分泌成分和非神經(jīng)內(nèi)分泌成分通常都是癌[3, 7]。其中，神經(jīng)內(nèi)分泌成分大多是小細胞癌或大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，但也可能是分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；非神經(jīng)內(nèi)分泌成分最常見的是腺癌，此外還應(yīng)包括腺泡細胞癌、鱗狀細胞癌或其他消化系統(tǒng)惡性上皮源性腫瘤。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，MiNEN好發(fā)于老年人群，多見于男性患者，最常見的發(fā)病部位是胃部，尤其是賁門部。既往關(guān)于MiNEN病例的回顧性隊列研究表明，66.7%～100%的病例中非神經(jīng)內(nèi)分泌成分為腺癌，59%～100%的病例中神經(jīng)內(nèi)分泌成分分化較差[8]。我們的結(jié)果與既往研究保持一致，均提示高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及分化差的腺癌是MiNEN中最常見的組織學(xué)類型。

消化系統(tǒng)MiNEN主要與單純的癌或單純神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進行鑒別。MiNEN中總是能找到同時存在但又不混雜的神經(jīng)內(nèi)分泌及非神經(jīng)內(nèi)分泌成分，兩者常有移行過渡。免疫組化方法可以幫助我們識別這2種成分。其中CK及CK8/18在癌的區(qū)域常常表現(xiàn)為定位在細胞質(zhì)的彌漫強陽，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的區(qū)域則是較弱的核旁點狀陽性。腺癌區(qū)域常呈CEA陽性，鱗癌區(qū)域表達P40、P63、CK5/6等標(biāo)志物。大部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的區(qū)域表達CD56、Syn和CgA，神經(jīng)內(nèi)分泌癌P53標(biāo)記多為陽性，而神經(jīng)內(nèi)分泌瘤多表達生長抑素受體2。根據(jù)Ki-67指數(shù)及核分裂相數(shù)又可以將神經(jīng)內(nèi)分泌瘤分為G1、G2、G3神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。

研究[9-10]表明，G3神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌癌在分子機制、病理形態(tài)特征、治療策略和預(yù)后轉(zhuǎn)歸等方面均存在差異。由于G1、G2神經(jīng)內(nèi)分泌瘤腫瘤可轉(zhuǎn)化為G3神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，因G3神經(jīng)內(nèi)分泌瘤經(jīng)常伴有經(jīng)典的G1、G2神經(jīng)內(nèi)分泌瘤區(qū)域，而神經(jīng)內(nèi)分泌癌一般不存在此經(jīng)典形態(tài)[11]。在藥物治療方面，神經(jīng)內(nèi)分泌癌對以鉑類為基礎(chǔ)的化療較為敏感，而G3神經(jīng)內(nèi)分泌瘤則對鉑類敏感性較差，因此對于G3神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的腫瘤可采用生長抑素類似物、靶向藥物、核素治療以及替莫唑胺為基礎(chǔ)的化療[12]。在生存率方面，有文獻指出，G3神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的5 a生存率為29.1%，而神經(jīng)內(nèi)分泌癌僅為16.3%，預(yù)后較差。因此，明確神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理類型，對于指導(dǎo)患者的臨床治療、判斷預(yù)后具有重要的意義[13]。

盡管人們已經(jīng)認識到了MiNEN的雙重性質(zhì)，但至今還沒有統(tǒng)一的治療規(guī)范。臨床上，確診的MiNEN通常處于晚期階段，因此需要強化策略加以干預(yù)。

綜上所述，應(yīng)進一步加強MiNEN的早期診斷，提高檢出率，依據(jù)不同的病理類型制定合理的診療方案。從而使更多該類患者獲益。