腸道菌群及其代謝物氧化三甲胺與心肌梗死關(guān)系的研究進(jìn)展

王亞楠，李 保

人體胃腸道包含約100萬(wàn)億個(gè)微生物細(xì)胞，包括細(xì)菌、古生菌、真菌、病毒和原生動(dòng)物等微生物，其中細(xì)菌占絕大部分[1]，構(gòu)成了人體的腸道菌群。腸道菌群可維持人體生理功能，同時(shí)菌群結(jié)構(gòu)受到人類生活方式、病理生理狀態(tài)、情緒等影響。多項(xiàng)針對(duì)腸道菌群代謝的研究表明，含有膽堿或三甲胺結(jié)構(gòu)的飲食成分，如磷脂酰膽堿、甜菜堿、L-肉堿等，在部分腸道菌群所含的三甲胺裂解酶作用下產(chǎn)生三甲胺，三甲胺進(jìn)入血液循環(huán)后通過門靜脈進(jìn)入肝臟，在肝臟中黃素單加氧酶3(FMO3)作用下迅速轉(zhuǎn)化為氧化三甲胺[2-3]。Li等[4]通過非靶向代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)，依賴腸道菌群可產(chǎn)生三甲胺和氧化三甲胺的前體物質(zhì)三甲基賴氨酸，并證實(shí)血漿三甲基賴氨酸水平可預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，三甲基賴氨酸并非體內(nèi)產(chǎn)生氧化三甲胺的主要來(lái)源。

《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》顯示，我國(guó)每年因缺血性心臟病死亡病例數(shù)量占心血管疾病死亡病例總數(shù)的三分之二，其中心肌梗死是致死的主要原因，心肌梗死發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)[5]。腸道菌群作為人體的重要器官，與心肌梗死的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)綜述腸道菌群及其代謝物氧化三甲胺在心肌梗死發(fā)病前后作用的研究進(jìn)展，探討干預(yù)腸道菌群防治心肌梗死的可行性。

1 腸道菌群及氧化三甲胺在心肌梗死發(fā)病前后的作用

1.1 氧化三甲胺誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的可能機(jī)制 動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致心肌梗死的常見病因，近年來(lái)，氧化三甲胺與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系不斷被揭示。Wang等[2]采用代謝組學(xué)方法識(shí)別血漿代謝物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血漿氧化三甲胺和肝臟FMO3水平與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小呈正相關(guān)，同時(shí)氧化三甲胺可增加參與動(dòng)脈粥樣硬化的兩種巨噬細(xì)胞清道夫受體CD36和SR-A1表達(dá)。有研究顯示，氧化三甲胺通過多種途徑誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化，氧化三甲胺通過降低腸道膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體NPC1L1和ABCG5/8表達(dá)以減少膽固醇吸收，抑制膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)并增加巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇積累[3]；氧化三甲胺通過沉默調(diào)節(jié)蛋白3-超氧化物歧化酶2-線粒體活性氧(SIRT3-SOD2-mtROS)信號(hào)通路激活NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)的血管炎癥，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[6]。由此可見，氧化三甲胺在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，血漿氧化三甲胺水平可能作為動(dòng)脈粥樣硬化高負(fù)荷的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，氧化三甲胺水平升高可能增加心肌梗死的患病風(fēng)險(xiǎn)。氧化三甲胺促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制表現(xiàn)在多方面，可能是由于不同類型細(xì)胞的受體或信號(hào)傳導(dǎo)通路導(dǎo)致不同的調(diào)節(jié)機(jī)制，有待進(jìn)一步研究。

1.2 腸道菌群及氧化三甲胺與心肌梗死的關(guān)系 通過建立心肌梗死動(dòng)物模型，有研究顯示，萬(wàn)古霉素引起的腸道菌群改變可降低大鼠血清瘦素水平，心肌梗死面積減少，缺血后心臟的機(jī)械功能得到改善，給予大鼠喂食益生菌植物乳桿菌299v可觀察到一致的結(jié)果，該研究首次展示了腸道菌群變化與心肌梗死之間的機(jī)制[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，芳香族氨基酸的腸道菌群代謝產(chǎn)物與細(xì)胞表面受體相互作用，通過Src激酶、細(xì)胞存活通路和KATP通道傳遞信號(hào)拮抗萬(wàn)古霉素引起的心肌梗死面積減少[8]。分析急性心肌梗死大鼠的腸道微生物區(qū)系發(fā)現(xiàn)，相較于假手術(shù)組，發(fā)病后第7天急性心肌梗死組腸道菌群豐度顯著增加，腸道屏障功能明顯受損，且腸道菌群變化與腸屏障損害平行[9]。由此可見，腸道菌群及其代謝物與心肌梗死之間存在關(guān)聯(lián)，影響心肌梗死嚴(yán)重程度，微生物代謝物可能成為預(yù)測(cè)心肌梗死的新型生物標(biāo)志物。

氧化三甲胺與心肌梗死的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征病人與非急性冠脈綜合征病人腸道菌群存在明顯差異，如ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人氣球菌科(aerococcaceae)和真桿菌屬(eubacterium)豐度較高，而毛螺菌科(lachnospiraceae)豐度較低，血漿氧化三甲胺水平升高與急性冠脈綜合征獨(dú)立相關(guān)，與血漿氧化三甲胺水平相關(guān)的特定腸道微生物分類群可能是診斷急性冠脈綜合征的潛在生物標(biāo)志物[10]。Haghikia等[11]前瞻性隊(duì)列研究表明，氧化三甲胺水平升高與近期缺血性腦卒中病人發(fā)生心血管事件相關(guān)，氧化三甲胺高水平提示發(fā)生心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)體內(nèi)與氧化三甲胺相關(guān)的促炎單核細(xì)胞增加可能提示較高的心肌梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，氧化三甲胺通過影響血小板Ca2+信號(hào)導(dǎo)致血小板高反應(yīng)性并增強(qiáng)血栓形成的潛力[12]，從機(jī)制上闡述了氧化三甲胺水平與血栓事件風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。一項(xiàng)研究表明，疑似穩(wěn)定型心絞痛病人血漿三甲基賴氨酸水平而不是氧化三甲胺可獨(dú)立預(yù)測(cè)急性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)[13]，與相關(guān)研究不一致，對(duì)氧化三甲胺在心肌梗死中的作用提出了質(zhì)疑?？傊?，腸道菌群與心肌梗死關(guān)系密切，維持腸道菌群平衡，保持腸道屏障完整，可能有助于降低心肌梗死發(fā)生，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

1.3 腸道菌群及氧化三甲胺參與心肌梗死后心血管事件 病人心肌梗死后發(fā)生二次心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較高[14]，心肌梗死后發(fā)生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)包括心臟死亡、非致命性缺血性卒中、復(fù)發(fā)性心肌梗死、需要緊急或重復(fù)血管重建治療及因心力衰竭再次住院。Zhou等[15]發(fā)現(xiàn)STEMI后血液菌群豐度和多樣性增加，12%以上來(lái)自腸道菌群，其產(chǎn)物脂多糖和D-乳酸隨之易位進(jìn)入血液，從而促進(jìn)STEMI后全身炎癥反應(yīng)和心血管事件發(fā)生。有研究表明，心肌梗死前使用抗生素消耗小鼠的腸道菌群導(dǎo)致心肌梗死后死亡率高，而心肌梗死前補(bǔ)充腸道菌群代謝物短鏈脂肪酸(SCFAs)，心肌梗死后心臟修復(fù)能力得到提高，可能是SCFAs對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[16]。因此，對(duì)心肌梗死病人腸道菌群的測(cè)定分析可能有助于MACE的早期診斷和治療。

對(duì)1 079例急性心肌梗死病人血漿氧化三甲胺分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)合全球急性冠狀動(dòng)脈事件登記(GRACE)評(píng)分，氧化三甲胺具有獨(dú)立預(yù)測(cè)急性心肌梗死病人不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的能力[17]。多項(xiàng)研究表明，血漿氧化三甲胺水平升高與心肌梗死后發(fā)生MACE有關(guān)[10，18-19]，氧化三甲胺可能通過促進(jìn)白細(xì)胞介素-8分泌加速心肌梗死后心力衰竭發(fā)展[20]，血漿氧化三甲胺水平≤2.19 μmol/L的STEMI病人1年后發(fā)生MACE風(fēng)險(xiǎn)下降[10]，因此，可將氧化三甲胺作為心肌梗死后MACE獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外的預(yù)后指標(biāo)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，鹿紅顆粒通過改善腸道菌群和腸屏障功可降低血液氧化三甲胺和脂多糖水平，從而延緩心肌梗死后心室重構(gòu)[21]。因此，氧化三甲胺不僅是一個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)志物，并且為改善心肌梗死病人預(yù)后提供有效的治療手段。Li等[22]研究顯示，除氧化三甲胺外，血漿三甲基賴氨酸水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征病人近期和遠(yuǎn)期MACE發(fā)生。

2 通過干預(yù)腸道菌群防治心肌梗死的可行性

2.1 飲食 Kain等[23]研究顯示，高熱量肥胖飲食可破壞小鼠腸道微生物組成，導(dǎo)致糞便微生物區(qū)系中別樣棒菌屬(allobaculum)擴(kuò)張，并改變中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率(NLR)，加重心肌梗死后心力衰竭小鼠全身炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)對(duì)ApoE-/-小鼠研究發(fā)現(xiàn)，魚油和亞麻籽油均可逆轉(zhuǎn)氧化三甲胺引起的糞便酸性甾醇減少，且魚油較亞麻籽油促進(jìn)SCFAs產(chǎn)生菌生長(zhǎng)和降低脂多糖產(chǎn)生方面更強(qiáng)，魚油通過降低血漿膽固醇和炎性細(xì)胞因子抑制氧化三甲胺誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化[24]。飲食是影響腸道菌群的重要因素，健康飲食是通過調(diào)節(jié)腸道菌群防治心肌梗死的有效策略。

2.2 運(yùn)動(dòng) 有研究表明，體育鍛煉通過改變腸道微生物區(qū)系和減輕系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而預(yù)防動(dòng)脈硬化性心血管疾病，并可影響心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]。Liu等[26]通過分析小鼠心肌梗死前后腸道菌群發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練引起腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，與小鼠心功能有關(guān)，如運(yùn)動(dòng)通過增加體內(nèi)丁酸單胞菌屬(butyricimonas)和阿克曼氏菌屬(akkemansia)相對(duì)豐度以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)，從而改善心肌梗死后心功能。因此，運(yùn)動(dòng)、腸道菌群和心肌梗死之間有關(guān)，今后應(yīng)深入探討三者之間的作用機(jī)制和合適的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，以達(dá)到最佳的防治效果。

2.3 益生菌 益生菌是有益于宿主健康的活性微生物，具有抑制炎癥、改善腸道功能、保護(hù)和修復(fù)腸黏膜屏障的作用。補(bǔ)充益生菌可改善心肌梗死危險(xiǎn)因素，如血糖、血脂、血壓和炎癥指標(biāo)[27-29]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，心肌梗死后經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的病人補(bǔ)充益生菌后抑郁癥狀和氧化應(yīng)激狀態(tài)明顯緩解[30]。產(chǎn)乳酸益生菌羅伊氏乳桿菌(lactobacillus reuteri)可減少心肌梗死面積并顯著改善缺血/再灌注(I/R)后心臟損傷[31]。然而，益生菌治療存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，可能引起機(jī)體感染，需進(jìn)一步研究，提高其應(yīng)用安全性。

2.4 抗生素 抗生素通過降低芳香族氨基酸的腸道微生物代謝產(chǎn)物水平，有效改善心肌梗死嚴(yán)重程度[8]。有研究顯示，小鼠發(fā)生心肌梗死后出現(xiàn)左心功能不全和腸灌注不足，導(dǎo)致腸道緊密連接蛋白表達(dá)減少，通透性增高，導(dǎo)致腸道微生物易位引起STEMI后炎癥和心血管事件，通過多黏菌素B治療可消除腸道細(xì)菌易位，從而減輕心肌梗死小鼠炎癥反應(yīng)和心肌細(xì)胞損傷[15]。Borshchev等[32]研究表明，四環(huán)素(TTC)可減小正常大鼠心肌梗死面積，然而在患有化學(xué)性結(jié)腸炎(CIC)肥胖大鼠中出現(xiàn)相反表現(xiàn)，與TTC引起腸道菌群的特定變化及血清細(xì)胞因子和脂多糖水平顯著升高有關(guān)，表明抗菌藥物可能不適用于肥胖和炎癥疾病同時(shí)存在的病人。上述研究表明，抗生素作用于腸道菌群防治心肌梗死具有一定的可行性，但使用過程中可能破壞體內(nèi)微生物平衡，產(chǎn)生其他不良反應(yīng)，因此，如何減少或避免這些不良反應(yīng)并最大限度地發(fā)揮臨床療效成為今后研究關(guān)注的重點(diǎn)。

2.5 糞便微生物移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT) FMT包括收集健康供者或受者本人(自體FMT)疾病發(fā)生之前的過濾糞便，再將其注入患有某種疾病病人的腸道，進(jìn)而治療與腸道菌群紊亂相關(guān)的疾病[33]。隨機(jī)對(duì)照研究顯示，對(duì)代謝綜合征病人進(jìn)行FMT，6周后發(fā)現(xiàn)病人胰島素敏感性得到明顯改善[34]。已有研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化易感性通過FMT進(jìn)行傳播[35]，因此FMT可能成為治療心肌梗死的有效手段。然而，F(xiàn)MT的應(yīng)用需謹(jǐn)慎，因其治療與腸道菌群紊亂相關(guān)疾病的同時(shí)可能引起相關(guān)并發(fā)癥[36]，有效性和安全性仍需驗(yàn)證。

3 小 結(jié)

近年來(lái)，心臟與腸道之間的聯(lián)系引起了廣泛關(guān)注，越來(lái)越多的研究表明腸道菌群及其代謝物氧化三甲胺參與心肌梗死的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后，并進(jìn)一步為防治心肌梗死提供了潛在靶點(diǎn)。目前研究尚未完全闡明腸道菌群介導(dǎo)心肌梗死的內(nèi)在分子機(jī)制，有關(guān)致病和預(yù)后的具體腸道菌群及代謝物類型未確定，以腸道菌群為目標(biāo)的干預(yù)措施尚不明確。因此，需要深入研究闡明腸道菌群與心肌梗死之間關(guān)系的作用機(jī)制，并進(jìn)一步從分子水平模擬這些機(jī)制，從而為靶向調(diào)節(jié)腸道菌群防治心肌梗死提供可行性。