唐小利， 鄧紅波

百日咳作為一種具有高度傳染性的急性呼吸道疾病，其特征性臨床癥狀為陣發(fā)性痙攣性咳嗽伴吸氣“雞鳴”樣回聲，病程可遷延數(shù)月，常引起區(qū)域流行，5歲以內(nèi)的兒童中發(fā)病率較高，3月齡以內(nèi)百日咳嬰兒具有較高的死亡率[1]。百日咳近年來在全球的發(fā)病率逐漸升高，與現(xiàn)有全細胞百日咳疫苗與無細胞百日咳疫苗的次優(yōu)效應(yīng)以及其有限的保護期限有關(guān)，并被認為可能是百日咳死灰復(fù)燃的主要原因，同時百日咳桿菌耐藥性的增加、百日咳孢特菌抗原成分的改變等也導(dǎo)致了百日咳病例數(shù)量增多，甚至流行趨勢增加[2-7]。對于百日咳感染患者，及時有效的診斷、隔離和治療是目前降低百日咳流行趨勢和預(yù)防百日咳并發(fā)癥發(fā)生的重要措施[8]。本文主要回顧性分析成都市2018年1月至2019年12月我院收治的23例百日咳兒童的臨床特點及治療情況，并同時對兒童百日咳相關(guān)知識進行復(fù)習(xí)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧分析2018年1月至2019年12月成都市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院住院治療的23例百日咳患兒的臨床資料。嬰兒15例，其中男6例，女9例；幼兒5例，其中男1例，女4例；學(xué)齡前兒童3例，其中男1例，女2例。

1.2 診斷標準 參照中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會感染學(xué)組制定的百日咳診斷標準[1]；重癥病例符合重癥百日咳臨床診斷標準，患兒出現(xiàn)反復(fù)呼吸暫停、低氧血癥、百日咳腦病、心血管功能障礙等。

1.3 納入標準 (1)符合百日咳的診斷標準；(2)年齡28 d至16歲；(3)住院期間至少1次鼻咽抽吸物百日咳孢特桿菌聚合酶鏈反應(yīng)陽性。

1.4 排除標準 (1)合并結(jié)核、真菌等特殊病原感染者；(2)臨床資料不完整。

1.5 研究方法 收集相關(guān)臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥等；實驗室檢查包括血常規(guī)，降鈣素原，肝、腎功能，心肌標志物，電解質(zhì)，血糖，百日咳鼻咽拭子DNA，痰細菌培養(yǎng)，血培養(yǎng)，呼吸道9項呼吸道病原體核酸檢測，血清肺炎支原體、肺炎衣原體檢測；影像學(xué)檢查及心臟超聲檢查等。

1.6 百日咳核酸檢測方法 采集入院時患兒鼻咽抽吸物，采用KingFisher全自動核酸提取儀和廣州美基生物科技有限公司的病毒總核酸提取試劑盒，按照試劑盒說明書和儀器操作手冊，提取標本中百日咳孢特桿菌總核酸。應(yīng)用實時熒光聚合酶鏈反應(yīng)法檢測其中的百日咳孢特桿菌DNA，檢測靶序列位于百日咳孢特桿菌插入序列IS481中，同時采用人β-actin為對照基因。當(dāng)百日咳桿孢特桿菌靶序列熒光羧基熒光素(FAM)曲線CT值≤35、內(nèi)標擴增曲線S型時，檢測為陽性；而當(dāng)FAM曲線CT值>35、內(nèi)標擴增曲線S型時，則檢測為陰性。

1.7 治療 (1)常規(guī)治療：所有患兒均使用阿奇霉素(商品名：希舒美，輝瑞制藥有限公司)10 mg/(kg·d)。第1個療程阿奇霉素使用均5～7 d(總量不超過1.5 g)，停藥4 d后再進入第2個療程，后為口服3 d，停4 d為1個療程。6例使用2個療程，14例使用3個療程，3例使用4個療程。同時靜脈使用止咳、化痰以及霧化藥物對癥支持治療。(2)聯(lián)合使用抗生素16例：其中聯(lián)合β內(nèi)酰胺類13例(阿莫西林克拉維酸鉀1例，頭孢呋辛1例，頭孢哌酮11例)，聯(lián)合碳青霉烯類3例。(3)其他藥物的使用：多烯磷脂酸膽堿4例，磷酸肌酸2例，靜脈激素甲潑尼龍8例；硫酸鎂4例；丙種球蛋白2例；利尿劑1例，血管活性藥物1例；鎮(zhèn)靜藥物1例。(4)輔助治療：給予吸氧支持5例，常壓給氧3例，正壓給氧2例，其中持續(xù)氣道正壓給氧1例與有創(chuàng)呼吸機給氧1例。

2例重癥百日咳臨床特征及治療經(jīng)過：

(1)患兒男，11個月，因“咳嗽半月，加重1周，發(fā)熱2天”入院。血常規(guī)白細胞計數(shù)65.5×109/L，淋巴細胞63.2%，血紅蛋白109 g/L，C反應(yīng)蛋白2.17 mg/L；心肌酶譜磷酸肌酸激酶同工酶96 U/L；痰培養(yǎng)提示中量大腸埃希菌；鼻咽抽吸物提示百日咳孢特桿菌核酸陽性；胸部CT提示雙肺散在模糊斑點、小片影；血氣分析提示Ⅱ型呼吸衰竭；心臟超聲提示右心衰竭。治療給予鎮(zhèn)靜、有創(chuàng)呼吸機、強心、利尿、擴血管等對癥處理，同時給予阿奇霉素聯(lián)合美羅培南抗感染、甲潑尼龍2 mg/(kg·d)(每日3次)、硫酸鎂0.2 mL/(kg·d)(每日2次)解痙以及丙種球蛋白500 mg/(kg·d)等對癥支持治療。住院時間23 d。對癥處理后患兒心臟衰竭很快得到糾正，整個過程中未出現(xiàn)肺小血管白細胞栓塞引起的肺動脈高壓，未給予換血治療。

(2)患兒女，3月余，因“咳嗽半月，加重2天”入院，血常規(guī)白細胞計數(shù)33.05×109/L，淋巴細胞71.4%，血紅蛋白115 g/L，C反應(yīng)蛋白6.92 mg/L；血生化提示肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶149 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶232 U/L；呼吸道病原體9項提示呼吸道合胞病毒DNA陽性；鼻咽抽吸物提示百日咳孢特桿菌核酸陽性；痰培養(yǎng)提示中量肺炎克雷伯桿菌；胸片提示：雙肺散在感染，雙肺上葉及右肺中葉節(jié)段性含氣不良；血氣分析提示Ⅰ型呼吸衰竭。病程中患兒出現(xiàn)1次無熱抽搐，呈全身大發(fā)作。腦脊液檢查未見異常。考慮為重癥百日咳合并百日咳腦病，治療給予阿奇霉素聯(lián)合美羅培南抗感染、甲潑尼龍1 mg/(kg·d)(每日3次)、硫酸鎂0.2 mL/(kg·d)(每日2次)解痙、丙種球蛋白500 mg/(kg·d)等對癥支持治療。住院時間17 d。

2 結(jié)果

2.1 百日咳患兒發(fā)病季節(jié)分布特點 春季發(fā)病7例(30.4%)，夏秋各4例(17.4%)，冬季8例(34.8%)。

2.2 百日咳患兒臨床特點 (1)發(fā)熱史：9例患兒病程中有發(fā)熱，5例為發(fā)病早期(起病1周內(nèi))有發(fā)熱，以中低熱為主，4例為病程中期有發(fā)熱史，以高熱為主。(2)咳嗽特點：咳嗽以夜間為甚，痙攣性咳嗽伴雞鳴樣回聲，陣發(fā)性咳嗽常以咳吐痰涎或胃內(nèi)容物而終止，哭吵、情緒波動等誘因可誘發(fā)咳嗽，3月齡內(nèi)嬰兒常伴憋喘、顏面通紅、唇周及顏面發(fā)紺，本研究所有病例無呼吸暫停表現(xiàn)。(3)百白破疫苗接種史：3例未接種，4例接種1劑，4例接種2劑，10例接種3劑，2例接種4劑。(4)家庭成員呼吸道感染史：14例近期父母有呼吸道癥狀，5例為哥哥姐姐近期有呼吸道癥狀，4例無明顯呼吸道癥狀病例接觸史。

2.3 實驗室特點 (1)白細胞計數(shù)：10～15×109/L 3例，>15～20×109/L 6例，>20～30×109/L 11例，≥30×109/L 3例；中位值為21.46×109/L。(2)合并病原體感染：合并細菌感染5例，其中肺炎鏈球菌感染2例，肺炎克雷伯桿菌2例，大腸埃希菌1例；合并病毒感染5例，其中呼吸道合胞病毒感染3例，副流感病毒1/2/3型1例，呼吸道合胞病毒合并副流感病毒1/2/3型1例；合并肺炎支原體感染1例。

2.4 胸部影像學(xué)特點 雙肺紋理增多、模糊16例，雙肺散在斑片狀模糊影7例，無胸腔積液、肺實變及氣胸病例。

2.5 其他指標 (1)血生化指標：肝功能異常5例，均為輕度異常；心肌酶譜異常2例。(2)降鈣素原、血培養(yǎng)、電解質(zhì)、尿便常規(guī)等無明顯異常。

2.6 預(yù)測本研究重癥百日咳的危險因素 將年齡、血常規(guī)、多臟器功能損害、多病原體感染、胸部影像學(xué)檢測和重癥變量進行雙變量的相關(guān)性分析，得出血常規(guī)、多臟器功能損害、影像學(xué)與重癥密切相關(guān)，且具有顯著性(P<0.05)。將多個因素有統(tǒng)計學(xué)差異的變量定義為自變量，重癥百日咳為因變量，建立多分類Logistic回歸模型，結(jié)果顯示白細胞總數(shù)>30×109/L、多臟器功能損害、胸部影像學(xué)檢測提示肺部感染為重癥百日咳的危險因素(P<0.05)。

3 討論

百日咳大多數(shù)由百日咳博德菌引起，百日咳博德菌可產(chǎn)生如百日咳毒素、絲狀血凝素、百日咳桿菌黏附素、腺苷酸環(huán)化酶毒素溶血素及氣管細胞毒素等多種活性成分。百日咳桿菌黏附素使細菌附著在呼吸道纖毛上皮上，與絲狀血凝素共同作用使細菌附著和定植在呼吸道中，通過百日咳毒素、腺苷酸環(huán)化酶毒素溶血素與氣管細胞毒素破壞氣管上皮細胞的完整性，引起宿主細胞的破壞性炎癥反應(yīng)，同時抑制中性粒細胞和單核細胞反應(yīng)，協(xié)同腺苷酸環(huán)化酶毒素溶血素抑制吞噬細胞的抗菌活性，延遲并阻礙機體對百日咳博德菌特異性免疫，加劇了呼吸道和其他臟器系統(tǒng)的病理性損害，同時百日咳毒素被認為是引起百日咳全身癥狀以及高白細胞血癥的主要因素[9-13]。Cherry[14]認為還存在一種目前還沒有被發(fā)現(xiàn)的可導(dǎo)致百日咳獨特的陣發(fā)性咳嗽和呼吸暫停的咳嗽毒素。但這些活性成分都不是導(dǎo)致百日咳患兒死亡的直接原因，百日咳患兒死亡的直接原因主要與白細胞增多和淋巴細胞增多以及其導(dǎo)致的肺動脈高壓及感染引起的多器官衰竭有關(guān)[12,14-16]。

本研究顯示，成都地區(qū)百日咳患兒的臨床特點，以冬春季節(jié)發(fā)病率最高，發(fā)病年齡以嬰幼兒多見，并以未全程接種和未按規(guī)定復(fù)種的兒童為主。多病原體感染主要以病毒感染為主，其中又以呼吸道合胞病毒感染為主，與國內(nèi)其他研究結(jié)果一致[16-17],細菌感染主要以肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌為主[17-19]。本研究中白細胞中位值為21.46×109/L，14例白細胞計數(shù)超過20×109/L(占60.9%)，3例超過30×109/L(占比13.0%)。2例重癥百日咳共同的臨床特點，年齡均<1歲，白細胞計數(shù)>33×109/L，均合并多臟器功能損傷，胸片提示肺部感染，故提示高白細胞血癥、多臟器功能損害、胸部影像學(xué)檢測提示肺部感染為重癥百日咳的高危因素，與國內(nèi)外其他研究一致[20-23]。

Ganeshalingham等[24]研究發(fā)現(xiàn)除了白細胞計數(shù)>25×109/L為重癥百日咳的高危因素，心率>180次/分、中性粒細胞/淋巴細胞≥1.0也是預(yù)測危重癥百日咳的重要依據(jù)。同時本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)熱不是百日咳的臨床特點，對于百日咳患兒發(fā)熱早期多以中低熱為主，病程中期發(fā)熱病例多因合并其他病原體感染，且以高熱為主，中期發(fā)熱病例常表現(xiàn)出病情相對嚴重。

國外指南指出，紅霉素易引起嬰幼兒肥厚性幽門狹窄的風(fēng)險，尤其是新生兒，常選用阿奇霉素治療嬰幼兒百日咳，故本研究選用阿奇霉素治療[14，25]，口服阿奇霉素2～4個療程，2例重癥百日咳患兒后改用靜脈滴注阿奇霉素。23例住院患兒的平均住院日11.2 d，最短7 d，最長23 d，本研究發(fā)現(xiàn)同年齡階段起病病程較短的患兒住院時間明顯低于病程長的患兒，可能與阿奇霉素的早期使用縮短病程以及減少并發(fā)癥有關(guān)[16,21,25]。本研究還發(fā)現(xiàn)，血常規(guī)白細胞計數(shù)>25×109/L的患兒，除住院時間相對較長，出院后呼吸道感染再感染的概率>白細胞計數(shù)<20×109/L的患兒；女性嬰幼兒發(fā)病率大于男性。但本研究病例數(shù)量較少，希望通過后期進一步納入更多的住院病例以及門診百日咳病例以擴大樣本量，進行統(tǒng)計學(xué)分析，以得出更精確可靠的結(jié)論。同時，對于重癥百日咳病例是否會有咳嗽變異性哮喘、閉塞性細支氣管炎等遠期并發(fā)癥，仍需要后期累及大量病例進行研究。

4 展望

百日咳作為人群普遍易感的、疫苗可以預(yù)防的呼吸道傳染病，增加百日咳疫苗的覆蓋率可以減少該病的大范圍流行循環(huán)[25-27]。對于wP疫苗與aP疫苗的優(yōu)效性，國內(nèi)外均在進行進一步研究中。Xu等[28]認為接種無細胞百日咳疫苗后，百日咳抗體效價高于接種前，應(yīng)答率均在85%以上，保護率達到88.89%。國外數(shù)項研究發(fā)現(xiàn)則認為無細胞疫苗產(chǎn)生抗體衰減速度快，全細胞疫苗保護時間更長[2,4,15]。Petridou等[29]也認為無細胞疫苗導(dǎo)致了2010～2015年希臘百日咳的大流行。最新的全球百日咳倡議建議，應(yīng)對生產(chǎn)的wP疫苗的質(zhì)量進行嚴格把控，在資源允許的情況下，對幼兒、青少年、醫(yī)療保健和育兒工作者應(yīng)及時接種加強劑量的疫苗，尤其是接種aP疫苗的兒童，更應(yīng)及時復(fù)種；同時對于妊娠期婦女，應(yīng)接種aP疫苗以減少新生兒百日咳發(fā)病率[11,30-32]。國外較多發(fā)達國家以及部分百日咳流行趨勢高的發(fā)展中國家，已或計劃開展孕婦aP疫苗的接種，部分流行病學(xué)專家還提出了對于母親孕期未接種aP疫苗的新生兒可接種單價無細胞百日咳疫苗，以減少新生兒百日咳的發(fā)病率[12,33-35]。

隨著無細胞疫苗的應(yīng)用，百日咳孢特桿菌的免疫原性近年來逐漸發(fā)生了改變，百日咳桿菌黏附素、絲狀血凝素陰性的百日咳孢特桿菌逐漸出現(xiàn)，但仍有較強的致病性、致死率以及傳染性，故積極研發(fā)持續(xù)有效且低毒的新型百日咳疫苗是未來的研究趨勢[12,36-37]。對于百日咳患兒，及時診斷與治療可降低百日咳并發(fā)癥及危重癥病例的發(fā)生率[8,14,24,38]。