孫迪 胡興越

脊髓小腦性共濟失調（spinocerebellar ataxias，SCAs）是一組常染色體顯性遺傳疾病，臨床特征是進行性的共濟失調，其中最常見的是多聚谷氨酰胺（polyglutamine，polyQ）SCAs，它們都是由于基因編碼區(qū)的胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤（cytosine-adenineguanine，CAG）異常重復擴增導致的，到目前為止并沒有針對這類疾病的根治療法，隨著對疾病發(fā)病機制的研究進展，越來越多的潛在治療方法被研究，本文將從藥物治療、基因修飾治療、干細胞移植治療、神經調節(jié)和支持治療對目前polyQ SCAs的治療研究進展進行綜述。

1 SCAs概況

遺傳性共濟失調是一組以慢性進行共濟失調為特征的疾病，根據遺傳方式不同可以分為不同類型，其中SCAs是屬于常染色體顯性遺傳性小腦性共濟失調，是具有遺傳異質性的神經退行性疾病，目前遺傳學上發(fā)現超過40種亞型，臨床特點是逐漸喪失平衡和協(xié)調能力并伴有含糊語言[1]。據一項患病率系統(tǒng)回顧分析顯示，全球SCAs的患病率約為1/100 000～5/100 000，但是不同地區(qū)具有差異[2]。其中最常見的是polyQ SCAs，包括SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7和SCA17，它們都是由于蛋白中編碼polyQ的CAG核苷酸重復擴增引起的。在全世界發(fā)現的SCAs家系中，SCA3占比例最多，之后是SCA2和SCA6[3]。SCAs的臨床特征是共濟失調，大多數患者以步態(tài)不穩(wěn)為首發(fā)癥狀，很多也合并有非共濟失調癥狀，包括痙攣、肌萎縮、肌張力障礙、舞蹈樣動作等[1]。各種亞型的癥狀也互有重疊，給臨床診斷帶來挑戰(zhàn)，SCA1、SCA2、SCA3和SCA17除了有小腦共濟失調癥狀，還有錐體癥狀，錐體外系癥狀以及肌萎縮，SCA 6僅表現為小腦共濟失調的癥狀，SCA7表現為小腦共濟失調和視網膜變性沉著[1]。不同的polyQ SCAs是由不同致病基因導致的，SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7和SCA17分別是由于ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7和TBP基因上CAG的異常擴增導致的[4]。盡管對于每一亞型的SCAs，病理生理學機制并未完全清楚，異常蛋白的毒性被認為在致病機制中起到重要作用。到目前為止，仍沒有根治SCAs的方法，臨床主要以緩解患者的臨床癥狀，提高生活質量的支持治療為主。

2 治療研究進展

2.1 藥物治療 隨著對polyQ SCAs的病理生理途徑的認識增加，藥物治療有希望緩解疾病的進程，但是由于疾病的異質性，每一種亞型可能需要特定的藥物治療方式。一些藥物已進行了臨床和臨床前期試驗，但是并沒有給出肯定療效的充分證據。盡管在動物模型上，利魯唑沒有改善小鼠的運動癥狀，但在Romano等[5]用利魯唑對55例遺傳性共濟失調的患者進行隨機雙盲安慰劑對照試驗的結果顯示利魯唑組患者共濟失調等級量表（scale for the as?sessment and rating of ataxia，SARA）評分平均降低1.02分，而安慰劑組平均升高1.66分。雖然SARA評分降低被認為是有臨床意義的，但是考慮到此評分和不同亞型的CAG重復長度，以及發(fā)病年齡均有關系，因此需要更多針對單一亞型的研究來證實利魯唑的有效性。在一項有關丙戊酸的隨機非盲研究中，接受治療的12例SCA3患者在運用大劑量的丙戊酸后，SARA分數均有降低，但是2例有頭暈和食欲不振的副作用，研究認為大劑量的丙戊酸的作用機制可能是抑制了組蛋白去乙?；笍亩{控了異常蛋白的表達，從而對患者的共濟失調癥狀有所緩解[6]。由于研究的樣本量小，只觀察了短時間的藥物作用療效，并不能得到決定性的結論。在對SCAs患者服用輔酶Q 10的回顧性研究顯示，服用了輔酶Q10的患者，SARA分數有改善，并且在SCA3的患者中發(fā)現了劑量依賴效應[7]。關于輔酶Q10在SCAs的作用機理以及最佳劑量，還需要更多進一步的隨機對照安慰劑試驗來驗證。由于鋰劑的多效性以及它的自噬潛能，已被運用于神經退行性疾病的研究，Saute等[8]用碳酸鋰對62例SCA3患者治療4個月的一項臨床2期試驗顯示，在共濟失調的神經病學量表上并沒有發(fā)現有改變?；谏鲜雠R床試驗，并沒有足夠的證據來支持用鋰劑治療polyQ SCAs患者，需要更多大型的臨床試驗進一步明確鋰在此病的療效。Varenicline是煙堿性乙酰膽堿受體激動劑，一項隨機雙盲安慰劑對照研究顯示可以改善SCA3患者癥狀，但是藥物可能會和易怒及抑郁癥狀有關[9]。在Santana等[10]的研究中，運用海藻糖作用于SCA3模型小鼠，通過足跡分析發(fā)現小鼠模型的步態(tài)有改善，并且浦肯野細胞中ataxin-3聚集物也有減少。到目前為止，沒有針對polyQ SCAs特定藥物，需要更多臨床前以及臨床試驗進行驗證。

2.2 基因修飾治療 基因治療是通過各種方式減少變異擴增的polyQ蛋白表達水平，主要方法包括運用反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASOs），DNA編輯技術CRISPR/CRISPR-Cas9或是通過RNA干擾敲除改變polyQ基因。在Mcloughlin等[11]的研究中顯示在SCA3模型小鼠中，經腦室內注射靶向于ATXN3的ASOs在小鼠大腦中分布良好，能夠緩解運動癥狀，并能在至少14周內防止ATXN3的低聚物聚集和核聚集。同樣ASOs經腦室注射入不同的SCA2模型小鼠，發(fā)現SCA2小鼠的運動癥狀有改善并且降低了小腦中ATXN2表達，小腦ataxin-2蛋白減低[12]。在Friedrich的研究中將ASOs作用于SCA1模型小鼠后，減少了疾病蛋白的產生，并提高了SCA1模型小鼠的運動協(xié)調能力[13]。除了運用ASOs，還可以通過RNA干擾抑制致病基因的表達，有研究用RNA干擾抑制在SCA3小鼠模型中的ATXN3，顯示可以提高其運動功能。在Mi?yazaki等[14]的研究中，通過微小核苷酸對抗毒性基因產物產生可以提高SCA6模型小鼠的運動功能減少小腦浦肯野細胞變性?；蚬こ碳夹g的發(fā)展使得在真核生物中有效編輯基因成為可能。在Ouyang等[15]的研究中，運用CRISPR/Cas9的技術能夠使來自SCA 3患者衍生的多能誘導干細胞中的包含編碼polyQ區(qū)域的外顯子10的缺失。CRISPR/Cas9可能在polyQ SCAs的臨床試驗中具有潛力，但是包括基因組不穩(wěn)定等問題仍需要解決?，F階段運用各種基因治療polyQ SCAs的方法都在臨床前試驗階段，隨著研究的不斷深入，基因治療有潛力從病因方面治療polyQ SCAs，并對各亞型SCAs進行疾病修飾治療。

2.3 干細胞移植治療 首次運用干細胞治療的研究是將小腦的干細胞移植進入SCA1的小鼠模型中，結果顯示移植小鼠腦行為測試表現強于對照組，持續(xù)3個月后運功功能出現進行性的降低[16]。在Men?donca等[17]的研究中將小腦神經干細胞移植到成年SCA3小鼠的小腦，發(fā)現其運動行為障礙得到緩解，并且發(fā)現神經炎性因子降低，神經營養(yǎng)因子水平增高，這可能與移植觸發(fā)了神經保護效應有關。除此之外，具有遷移和融入內源性神經網絡能力的間充質干細胞也被用于移植實驗[18～20]。在SCA1小鼠中，移植間充質干細胞6個月后發(fā)現其行為學有提高，并發(fā)現在小腦病理學上有減輕[18]。在另一移植間充質干細胞到SCA3小鼠中的研究中，也發(fā)現了行為學的改善[20]。Tsai等[19]向polyQ SCAs患者中鞘內注射間充質干細胞，在一年的隨訪觀察中證實是安全的，無副作用。但是具體效果還需要更多隨機對照試驗來證明并觀察長期療效。盡管現階段還沒有多能誘導干細胞替代治療在polyQ SCAs的研究，但是基于亨廷頓疾病動物試驗以及其他疾病的研究結果，多能誘導干細胞也可能用于polyQ SCAs。

2.4 神經調節(jié)治療 神經調節(jié)治療主要包括深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS），經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）以及經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS），除了DBS需要經手術有創(chuàng)安裝電極，其余均是無創(chuàng)的。近年來，多項研究顯示神經調節(jié)可能對改善共濟失調的癥狀有幫助。在對122例已報道的運用rTMS治療的回顧研究中，發(fā)現患者的并發(fā)癥少，但是不同研究中的刺激參數，持續(xù)時間間隔并不相同，結果測量和報道的獲益也不相同[21]。因此還需要更多隨機對照試驗來驗證rTMS作用于小腦，是否對polyQ SCAs癥狀有確切的改善。在另一項研究中，用陽極作用于小腦，陰極作用于脊髓的tDCS刺激21例有退行性共濟失調的患者，結果顯示經過2周的刺激治療，1個月，3個月后分別評定療效，發(fā)現患者在SARA評分上取得改善，這為tDCS的治療長期效果提供了依據，對藥物治療不能改善共濟失調癥狀的患者提供了新的可能[22]。DBS治療polyQ SCAs只有少量的病例報道，選擇進行DBS的SCAs大多數伴有肌張力障礙以及震顫，有文獻報道1例SCA2患者進行了丘腦的DBS手術，術后患者的震顫獲得緩解，并且SARA分數得到改善[23]。運用DBS治療polyQ SCAs患者的現有病例報道多是伴發(fā)嚴重肌張力障礙以及震顫患者，需要考慮治療風險以及療效的不確定性。

2.5 支持治療 目前，沒有具體藥物治療被批準針對于polyQ SCAs患者的常規(guī)使用，臨床主要是緩解癥狀，支持日常功能，一般的支持性治療方案包括物理治療、職業(yè)治療和語言治療。物理治療主要針對改善患者的步態(tài)、協(xié)調和平衡能力、姿勢等。在一項對38名SCA2患者的研究中顯示，接受了24周神經康復治療計劃的患者SARA分數顯著改善[24]。在一篇關于康復治療的系統(tǒng)綜述中認為，盡管不同研究采用的康復治療方法有很大差異，但是大多數患者在經過個性化的康復計劃后在平衡和協(xié)調方面取得了顯著的改善，平衡與協(xié)調訓練，特別是傳統(tǒng)的物理/職業(yè)療法，能夠改善遺傳性退行性共濟失調患者的平衡與協(xié)調功能，但還需要更多高質量的研究來制定臨床實踐的建議[25]。關于言語和語言療法在共濟失調患者中的應用，目前還沒有足夠的資料來得出結論，語言治療師可以對患者和家屬進行教育和培訓可以在一定程度上改善患者的生活質量。

3 總結

根據各種研究的結果顯示，目前沒有明確的特定的針對polyQ SCAs的治療方法，主要以支持治療為主。在藥物研究上，利魯唑，丙戊酸和輔酶Q 10顯示了一定的療效，但是需要進一步針對不同亞型進行驗證。其余藥物在小鼠模型上的研究結果顯示可能具有改善疾病癥狀的前景，但還需要進一步的臨床試驗加以驗證。干細胞移植在小鼠實驗上顯示了安全性和一段觀察期內的有效性，在人體試驗上顯示出了安全性，需要更多針對療效的臨床試驗來驗證有效性，具有一定的潛力。隨著基因技術的快速發(fā)展，基于基因編輯等技術的疾病修飾治療具有良好的前景，運用ASOs，RNA干擾，CRISPR/Cas9在不同的亞型小鼠模型中都顯示出了臨床潛力，盡管都處在臨床前試驗階段，隨著更多研究的進行基因治療有望從根本上對polyQ SCAs進行明確的針對病因的治療。