賈盛楠 章朝雷 曹利平

胰腺癌是具有極強(qiáng)侵襲性的惡性腫瘤，每年因胰腺癌而死亡的人數(shù)超過3.31 萬(wàn)，預(yù)計(jì)在未來(lái)的20～30 年內(nèi)，胰腺癌將成為美國(guó)癌癥死亡的第二大原因[1]。近年來(lái)，我國(guó)胰腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其發(fā)病率和死亡率分別為第9 位和第6 位[2]。手術(shù)切除是目前唯一能根治胰腺癌的方法，但擁有手術(shù)機(jī)會(huì)的患者僅占10%～20%，即使是在可進(jìn)行手術(shù)的患者群體中，其5 年生存率也不足20%[3，4]。近年來(lái)，胰腺癌的以吉西他濱或5 氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的新輔助治療取得了一定的進(jìn)展；得益于高通量測(cè)序的發(fā)展，以胰腺癌分子亞型為靶標(biāo)的靶向治療方案也有所突破；另外瞄準(zhǔn)免疫方向的免疫治療及其聯(lián)合治療、焦點(diǎn)于胰腺癌自噬的治療方案也在不斷開展。本文將探討近些年來(lái)胰腺癌綜合治療上的進(jìn)展及展望。

1 新輔助治療

新輔助治療定義為患者于術(shù)前接受放化療等相關(guān)治療，以期達(dá)到降期轉(zhuǎn)化等短期目標(biāo)，最終獲得長(zhǎng)遠(yuǎn)的術(shù)后生存獲益。新輔助治療優(yōu)勢(shì)有：①可局部縮小腫瘤體積，提高術(shù)中R0 切除率；②在一定程度上遏制腫瘤細(xì)胞活力，抑制其轉(zhuǎn)移；③消除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤，使之達(dá)到可切除的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；④消滅存在于血液中的腫瘤細(xì)胞或遠(yuǎn)處隱匿性轉(zhuǎn)移的微小病灶，減小術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；⑤篩選出對(duì)其治療效果差的患者，改變治療方案，減少不必要的手術(shù)創(chuàng)傷[5]。2019 年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指南推薦的胰腺癌新輔助治療的一線方案有吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（AG方案）、FOLFORINOX 方案（氟尿嘧啶+伊利替康+亞葉酸鈣+奧沙利鉑方案）和在FOLFORINOX 方案基礎(chǔ)上，減少伊立替康藥物劑量和/或取消氟尿嘧啶的靜脈推注的改良的FOLFORINOX 方案（modified FOLFORINOX，mFOLFORINOX）[6]。

NCCN指南于2016年將新輔助治療納入交界性可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）和局部進(jìn)展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC）的一線治療標(biāo)準(zhǔn)，建議所有患者術(shù)前均需進(jìn)行新輔助治療[7]。Jang 等[8]團(tuán)隊(duì)的研究表明，相對(duì)于直接手術(shù)，術(shù)前進(jìn)行新輔助治療可以顯著提高BRPC 患者的中位生存期。Suker等[9]團(tuán)隊(duì)的研究表明，將FOLFORINOX 方案作為一線方案治療的LAPC 患者，其平均可切除率達(dá)到28%，為L(zhǎng)APC患者爭(zhēng)取到更多的手術(shù)機(jī)會(huì)。

2018 年NCCN 指南將新輔助治療納入高?？汕谐认倌[瘤（resrctable pancreatic cancer，RPC）（高水平糖類抗原19-9、腫瘤體積巨大、具有較大的區(qū)域淋巴結(jié)、體重顯著降低以及劇烈腹痛）一線治療策略。Versteijne 等[10]團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果表明，術(shù)前新輔助治療與直接手術(shù)對(duì)比，可以延長(zhǎng)RPC 患者的中位生存期（16 月vs.14.3 月），顯著提高術(shù)中R0 切除率（71% vs.40%），減小術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

新輔助治療為胰腺癌患者帶來(lái)了新的曙光，但目前還缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療指征、治療方案以及相應(yīng)的預(yù)后評(píng)估標(biāo)志，可能會(huì)造成新輔助治療的少用、濫用和亂用。臨床上正在積極探索新輔助治療的新方案，近期日本的“JSAP05”項(xiàng)目[11]結(jié)果表明，吉西他濱聯(lián)合S-1輔助治療對(duì)比立即手術(shù)顯著延長(zhǎng)了中位生存期（36.6 月vs.26.6 月）。新輔助治療的發(fā)展正處于萌芽階段，需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娜虢M標(biāo)準(zhǔn)來(lái)規(guī)范，需要百花齊放的方案設(shè)想來(lái)推進(jìn)其進(jìn)步，還需要科學(xué)的指標(biāo)來(lái)觀察療效，從而改善胰腺癌患者的治療體驗(yàn)和結(jié)果。

2 靶向治療

高通量測(cè)序技術(shù)的實(shí)現(xiàn)為胰腺癌的分子亞型分類提供了基礎(chǔ)，推動(dòng)著相應(yīng)治療方案的出現(xiàn)。通過大量胰腺癌患者的基因測(cè)序數(shù)據(jù)分析得知，在基因組水平上，部分胰腺癌患者的DNA 損傷修復(fù)通路相關(guān)的基因會(huì)發(fā)生突變[12]，存在相關(guān)突變的患者可能會(huì)對(duì)鉑類藥物存在較高的敏感性[13]，其中最為突出的是乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility genes 1/2，BRAC1/2）突變[14]。一項(xiàng)名為“POLO”的前瞻性臨床Ⅲ期試驗(yàn)，為評(píng)估多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑奧拉帕利對(duì)BRCA1/2 胚系突變的胰腺癌轉(zhuǎn)移患者的療效，從3 315 例胰腺癌轉(zhuǎn)移患者中挑選出154 例BRCA1/2 胚系突變的患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)。結(jié)果表明，相對(duì)于安慰劑治療，奧拉帕利治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期由3.8 月提高到7.4 月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低47%[15]，現(xiàn)已被NCCN 指南納入BRCA1/2 突變的胰腺癌轉(zhuǎn)移患者的一線維持治療方案[6]。

在可預(yù)見的未來(lái)，隨著基因測(cè)序的常規(guī)化，靶向治療的發(fā)展將進(jìn)入井噴期。但部分目的基因的胰腺癌患者相對(duì)較少，對(duì)應(yīng)資料收集較為困難，針對(duì)這一部分患者，還需要更多的努力，爭(zhēng)取通過聯(lián)合擴(kuò)大胰腺癌治療數(shù)據(jù)，結(jié)合突變基因和相對(duì)應(yīng)的靶向治療的結(jié)果，擴(kuò)大患者受益面，才能真正的挖掘出靶向治療的潛力，做到真正的服務(wù)于臨床，適用于臨床，使每個(gè)患者都有其特定的推薦方案。

3 免疫治療及其聯(lián)合治療

免疫治療是基于免疫學(xué)的原理，利用機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)，通過提高特異性及非特異性免疫反應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性和殺傷性，從而實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤的生長(zhǎng)增殖甚至消滅腫瘤的效果。PD-1、PD-L1、CTLA-4 是常見的免疫檢查點(diǎn)，針對(duì)其設(shè)計(jì)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已在多種腫瘤中取得不錯(cuò)的成效，尤其是肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等[16]。但胰腺癌是免疫“冷”腫瘤，其免疫微環(huán)境中具有大量的間質(zhì)和免疫浸潤(rùn)成分，處于高度抑制的狀態(tài)，因此腫瘤細(xì)胞極易實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[17]。已有的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明單獨(dú)使用免疫治療對(duì)胰腺癌患者的生存預(yù)后沒有收益，但免疫治療聯(lián)合其他治療方案取得了一定的成效[18]。Bockorny 等[19]團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果表明，相對(duì)于常規(guī)的化療方案，PD-1 單抗聯(lián)合CXCR4 拮抗劑BL-8040 方案治療的患者，其中位生存期由6 個(gè)月延長(zhǎng)到7.5 個(gè)月。另外，PD-1 單抗與經(jīng)典的AG方案聯(lián)合的臨床試驗(yàn)也在開展當(dāng)中，目前Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用PD-1 單抗和AG 方案的胰腺癌晚期患者，其中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.1 個(gè)月，中位生存期為15 個(gè)月[20]。CTLA-4可以通過調(diào)控調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞來(lái)調(diào)控T 細(xì)胞的浸潤(rùn)過程，從而抑制免疫過程。針對(duì)其設(shè)計(jì)的伊匹單抗已通過Ⅰb 的臨床安全性試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行規(guī)模更大的臨床試驗(yàn)[21]。

雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以通過與其他方案聯(lián)合治療來(lái)提高胰腺癌患者的生存獲益，但免疫治療的潛力還未被完全開發(fā)。除了與化療藥物相結(jié)合外，免疫治療可以嘗試通過減少胰腺癌的免疫逃逸，提高免疫細(xì)胞自身的免疫殺傷效應(yīng)和識(shí)別能力，進(jìn)一步改善胰腺癌患者的生存預(yù)后。

4 其他治療

細(xì)胞自噬是細(xì)胞內(nèi)重要的代謝機(jī)制，可以支持胞內(nèi)細(xì)胞器的分解代謝，從而為腫瘤的生長(zhǎng)提供能量。在胰腺腫瘤中，自噬起著促進(jìn)其生長(zhǎng)增殖的作用。研究表明KRAS 通路的激活可以促進(jìn)胰腺癌的自噬，為胰腺癌的發(fā)生提供能量和營(yíng)養(yǎng)底物[22]。臨床前實(shí)驗(yàn)表明，在RAS 突變的胰腺癌中，激活自噬是抵抗KRAS/MEK 抑制的一種機(jī)制，將會(huì)降低MEK抑制劑的抗腫瘤作用[23]。Bryant 等[24]團(tuán)隊(duì)將自噬抑制劑羥氯喹與KRAS/MEK 抑制劑曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用于一名胰腺癌晚期患者，在治療期間，患者的身體狀況得到極大的改善，其痛感在用藥的1 周內(nèi)消失，在羥氯喹加量至1 200 mg/d 后的2 個(gè)月后，腫瘤標(biāo)志物糖類抗原19-9 降低95%，在治療4 個(gè)月后，CT 掃描表明其腫瘤負(fù)擔(dān)減少一半。目前這項(xiàng)方案（NCT03825289）正在招募更多的胰腺癌患者參與臨床試驗(yàn)。除此之外，也有研究人員嘗試將羥氯喹與經(jīng)典的AG 方案聯(lián)合應(yīng)用，但結(jié)果并沒有獲益[25]，仍有相關(guān)的臨床試驗(yàn)（NCT01506973）正在開展中。

細(xì)胞自噬和KRAS 通路的代謝研究目前還在待開展階段，需要更多的自噬抑制相關(guān)藥物的開發(fā)及其與KRAS 通路相關(guān)藥物的聯(lián)合，以及自噬抑制藥物與其他如新輔助治療、免疫治療等相聯(lián)合的創(chuàng)新。

5 展望

本文總結(jié)了目前胰腺癌綜合治療的主要治療方案，以吉西他濱或5 氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的新輔助治療表現(xiàn)了它卓越的治療效果，靶向治療和免疫治療的出現(xiàn)為胰腺癌的治療帶來(lái)了更多的選擇，抑制自噬的治療方案也有所進(jìn)展。然而，單獨(dú)的新輔助或靶向等治療方案未能摘掉胰腺癌“癌中之王”的稱號(hào)，已有許多研究在探索多種方案聯(lián)合應(yīng)用于胰腺癌的治療，其中免疫治療聯(lián)合其他方案尤其火熱，未來(lái)還需要探索更多更優(yōu)的方案應(yīng)用于胰腺癌的臨床治療。除此之外，通過現(xiàn)有的基因技術(shù)以實(shí)現(xiàn)胰腺癌的精準(zhǔn)分類，做到患者對(duì)應(yīng)方案，方案等待患者，方案多選，優(yōu)選。