劉彩娜，吳培培，徐 緩，李 霞，曲曉虹

（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬青島眼科醫(yī)院·山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬眼科研究所，山東 青島 266071）

葡萄膜炎按病因可分為感染性葡萄膜炎與非感染性葡萄膜炎（NIU），其中NIU是一類無法確切診斷病因的高度異質(zhì)性疾病，發(fā)生眼部并發(fā)癥（如白內(nèi)障、黃斑水腫、青光眼等）的風(fēng)險(xiǎn)較其他眼病升高5倍。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等藥物在NIU的治療過程中被廣泛應(yīng)用，但這些藥物的毒副作用較大，且易發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，故如何合理使用這些藥物，尤其是特殊人群的用藥值得探討。本研究中總結(jié)了NIU的合理用藥要點(diǎn)及針對(duì)特殊人群的用藥建議?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 NIU的合理用藥

1.1 糖皮質(zhì)激素

囊樣黃斑水腫是葡萄膜炎患者視力下降的主要原因，局部或全身皮質(zhì)類固醇是重要的治療手段，糖皮質(zhì)激素的抗炎效應(yīng)是通過抑制轉(zhuǎn)錄因子如核因子κB和激活蛋白1的活化來實(shí)現(xiàn)的。對(duì)于后葡萄膜炎、全葡萄膜炎及雙眼葡萄膜炎常使用全身糖皮質(zhì)激素治療，但由于其會(huì)帶來血糖升高、血壓升高、體質(zhì)量增加、骨密度降低和抑郁等不良影響，其全身應(yīng)用受限［1］；對(duì)于前葡萄膜炎，常采用局部治療，包括局部點(diǎn)眼、球周注射、玻璃體腔注射等。糖皮質(zhì)激素使用前需排除全身可能存在的感染風(fēng)險(xiǎn)，把握適應(yīng)證，控制用量，并在用藥過程中密切監(jiān)測(cè)，及時(shí)根據(jù)全身情況及眼部炎癥的程度調(diào)整劑量。近年來，國內(nèi)上市的地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑（IDI）通過玻璃體腔注射給藥，大大降低了使用糖皮質(zhì)激素帶來的全身不良反應(yīng)。IDI由可生物降解的乙醇酸和乳酸共聚物組成，可轉(zhuǎn)化成二氧化碳和水，使0.7 mg地塞米松逐漸釋放到眼內(nèi)，其效果可維持6個(gè)月，較多證據(jù)表明，IDI能有效減輕葡萄膜炎的黃斑水腫，從而達(dá)到提高視力水平、控制炎癥及預(yù)防并發(fā)癥的作用［2－4］。但在使用過程中仍需密切觀察患者的眼壓，注意其可能引發(fā)的白內(nèi)障、青光眼等不良反應(yīng)，另需密切關(guān)注注射后眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離和視網(wǎng)膜裂孔等風(fēng)險(xiǎn)［5－6］。KHURANA等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，晶狀體缺如和玻璃體切割術(shù)是植入劑遷移入前房的危險(xiǎn)因素。

1.2 免疫抑制劑

治療NIU常用免疫抑制劑包括抗代謝藥物，如甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤（Aza）、嗎替麥考酚（MMF）等；鈣調(diào)素抑制劑，如環(huán)孢素（CsA）、他克莫司（TAC）；烷化劑，如環(huán)磷酰胺（CTX）。

MTX通過抑制二氫葉酸合成酶來抑制快速分裂的細(xì)胞，作為激素減量療法的一線用藥［1］，可局部玻璃體腔注射及全身使用［8］，對(duì)于葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫，常用劑量為每周5～25 mg［9］，主要不良反應(yīng)包括肝毒性，胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制，大劑量使用時(shí)應(yīng)警惕急性腎功能衰竭的發(fā)生［10］，用藥時(shí)可補(bǔ)充葉酸以減少不良反應(yīng)。

Aza主要作用于細(xì)胞DNA合成期，但幾乎可干擾嘌呤代謝的各個(gè)環(huán)節(jié)，甚至作用于靜止期，屬非周期特異性藥，常用劑量為1～2 mg／（kg·d）或25～150 mg／d［9］，主要不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)、肝功能損害，其中骨髓抑制嚴(yán)重者可致命，臨床可通過用藥前硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因檢測(cè)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測(cè)及患者用藥后的密切監(jiān)護(hù)，避免或減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生［11］。

MMF的應(yīng)用劑量為2 g／d［9］，同比其他免疫抑制劑，其肝、腎毒性相對(duì)較少［12］。

CsA口服吸收個(gè)體差異大，停藥后易出現(xiàn)炎癥反復(fù)，常與MTX合用，疾病控制后優(yōu)先考慮停用CsA。

TAC與CsA療效相似，停藥后反彈發(fā)生率較低，血藥濃度個(gè)體差異比CsA低。

CTX常作為其他藥物無效、緊急情況短期使用，其不良反應(yīng)較大［13］。

免疫抑制劑雖具有較嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)［10－11］，但臨床試驗(yàn)表明，免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療NIU的臨床效果較好［14－15］。

1.3 生物制劑

2018年，F(xiàn)OCUS指南中指出，對(duì)于傳統(tǒng)治療失敗、需節(jié)制使用激素、激素禁忌或不耐受、重癥患者可啟用生物制劑，生物靶向制劑能特異性針對(duì)某一炎性介質(zhì)，阻斷疾病的發(fā)展過程，療效良好。主要包括抗腫瘤壞死因子（TNF）－α單抗、利妥昔單抗（RTX）等。

TNF－α單抗可雙向調(diào)節(jié)葡萄膜炎機(jī)制，增強(qiáng)抗炎機(jī)制的同時(shí)抑制促炎機(jī)制，加速恢復(fù)眼部免疫穩(wěn)態(tài)，常用藥物有英夫利昔單抗（IFX）和阿達(dá)木單抗（ADA）。ADA用于治療NIU的臨床研究充分肯定了其療效［16－19］，雖可降低機(jī)體的防御能力，誘發(fā)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)［20－21］，但研究證實(shí)，ADA的常用劑量（40 mg，每2周1次，皮下注射）的穩(wěn)態(tài)血藥濃度約為所需有效濃度的3～7倍，屬治療安全范圍［16，22－23］。ADA在美國和歐盟均已獲批用于成人和2歲以上兒童，國內(nèi)已批準(zhǔn)用于成人葡萄膜炎。

RTX可用于治療TNF－α治療無效的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎伴葡萄膜炎，同時(shí)可作為難治性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎伴葡萄膜炎的搶救治療［24］。

2 特殊人群用藥

2.1 妊娠期和哺乳期患者

隨著1961年“海豹兒”事件的爆發(fā)，妊娠期用藥的安全性問題引起了社會(huì)各界的廣泛重視，且有研究表明，妊娠期需使用藥物的孕婦占60%～90%（葉酸、維生素等除外），且絕大多數(shù)孕婦需要聯(lián)用2種以上的藥物［25－26］；哺乳期間，大多數(shù)藥物均可被動(dòng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移至乳汁中，妊娠期及哺乳期患者的用藥安全應(yīng)引起廣泛重視。

孕婦需使用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，潑尼松與潑尼松龍為首選，特別需注意的是在孕8～11周敏感期，低劑量（10～15 mg／d潑尼松龍）的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)，但使用高劑量的激素有唇腭裂風(fēng)險(xiǎn)［27］。局部使用糖皮質(zhì)激素因使用劑量偏低且全身吸收較少，個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)似乎可忽略不計(jì)。哺乳期使用糖皮質(zhì)激素并不是限制母乳喂養(yǎng)的關(guān)鍵因素，即使較長時(shí)間重復(fù)給予高劑量藥物也可再等待3～4 h后繼續(xù)哺乳［28］。Aza和CsA在孕期均可使用，但整個(gè)孕期均應(yīng)通過詳細(xì)的超聲檢查確認(rèn)胎兒的發(fā)育狀況；孕期使用TAC應(yīng)注意在孕后期檢查新生兒腎功能和血鉀水平；MMF具有致畸性，在孕期應(yīng)避免使用［27］。盡管常有人對(duì)哺乳期母親使用Aza表示質(zhì)疑，但病例報(bào)告中發(fā)現(xiàn)兒童獲得的藥物濃度極低［16］。CsA和TAC均被認(rèn)為用于哺乳期安全、有效［28］。

生物制劑中ADA為相對(duì)分子質(zhì)量為148000的大分子，在胚胎發(fā)育過程中不能通過胚胎轉(zhuǎn)移，胎盤成熟后可增加其轉(zhuǎn)移，故ADA在孕早期無需停用，在孕中、晚期的使用應(yīng)有充分依據(jù)，密切監(jiān)測(cè)［28］。ADA等其他生物制劑在哺乳期權(quán)衡利弊的情況下仍可使用［28］。

目前，糖皮質(zhì)激素的一線用藥位置仍被廣泛認(rèn)可［29］，對(duì)于妊娠期及哺乳期婦女，更應(yīng)遵循先局部后全身使用的原則［30］，ADA，Aza，CsA，TAC均是較安全的選擇，但應(yīng)禁用MMF。

2.2 患兒

兒童葡萄膜炎是指在16歲以下人群中發(fā)生的葡萄膜炎，大多為非感染性，最常見的為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）并發(fā)葡萄膜炎。目前，兒童NIU的治療策略為在急性炎癥期使用糖皮質(zhì)激素控制炎癥，隨后盡快過渡到免疫調(diào)節(jié)治療［31］。

糖皮質(zhì)激素是治療兒童NIU的一線藥物，初始治療階段通常局部使用，長期使用糖皮質(zhì)激素滴眼在兒童中更易引起眼壓升 高［32］。研 究 表明，糖皮質(zhì)激素滴眼治療時(shí)為降低白內(nèi)障的發(fā)生率，如可能，建議頻率盡量≤2次／日［33］。在局部滴眼治療難以控制炎癥時(shí)，可選擇球周注射糖皮質(zhì)激素，但應(yīng)注意結(jié)膜下出血及感染等風(fēng)險(xiǎn)。IDI在兒童中使用的安全性及有效性仍有待進(jìn)一步研究，故不推薦應(yīng)用于兒童［34］。兒童長期全身使用糖皮質(zhì)激素主要不良反應(yīng)是影響生長發(fā)育，研究表明，當(dāng)糖皮質(zhì)激素用量超過相當(dāng)于0.2 mg／（kg·d）的潑尼松時(shí)，會(huì)導(dǎo)致生長障礙［35］。中、長效糖皮質(zhì)激素對(duì)身高的影響更大，每日給藥比隔日給藥對(duì)身高的影響更顯著。

MTX因其無發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)是目前治療兒童NIU的糖皮質(zhì)激素減量治療的首選藥物［36］。WENTWORTH等［37］建議，MTX口服初始劑量為每周0.15 mg／kg，每6～8周增加1次劑量，直至炎癥穩(wěn)定可控即停用糖皮質(zhì)激素。用藥期間需根據(jù)患兒體質(zhì)量調(diào)整藥物劑量，當(dāng)口服周劑量增加至17.5 mg而炎癥仍未控制時(shí)，可改為皮下注射，用藥期間應(yīng)密切關(guān)注患兒血細(xì)胞計(jì)數(shù)及轉(zhuǎn)氨酶水平。二線用藥主要有CsA，MMF，Aza。CsA一般起始劑量為3～5 mg／（kg·d），分2次服用，之后逐漸減至2～3 mg／（kg·d）［37］；TAC目前在兒童葡萄膜炎中的應(yīng)用較少。MMF可用于對(duì)MTX治療效果欠佳或不適合用MTX兒童的替代治療，對(duì)鈣調(diào)素抑制劑和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑無效的患兒也可能有效［38］，但MMF用于兒童的研究報(bào)道較少，其有效性和安全性仍不明確。Aza因可能引起嚴(yán)重消化道不良反應(yīng)，較少應(yīng)用于兒童［37］。除上述免疫抑制劑外，CTX等烷化劑因長期應(yīng)用毒副作用大，不推薦用于兒童NIU治療［36］。

IFX和ADA是治療兒童NIU的常用生物制劑，研究表明，這2種藥物均有效。鑒于ADA在美國和歐盟已被批準(zhǔn)用于治療2歲以上兒童NIU，故推薦優(yōu)先選用ADA。

2.3 老年患者

老年患者因器官功能老化、慢性病、多重用藥等因素影響，長期全身使用糖皮質(zhì)激素需更加謹(jǐn)慎，應(yīng)根據(jù)病理類型個(gè)體化用藥，并注意感染、水鈉潴留、高血糖、高血壓、心腦血管病、骨質(zhì)疏松、精神系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重并發(fā)癥。有研究報(bào)道，糖皮質(zhì)激素持續(xù)應(yīng)用6個(gè)月以上的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍［39］。潑尼松劑量＞7.5 mg／d會(huì)增加心肌梗死及心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)［40］。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓、血糖等指標(biāo)，高度警惕感染等并發(fā)癥。

老年患者使用免疫抑制劑，一般先用鈣調(diào)素抑制劑，但CsA長期使用易致高血壓、腎功能損傷，故對(duì)于患有高血壓、腎病的老年患者，推薦使用TAC［41］，TAC在平均動(dòng)脈壓和血清膽固醇水平方面，安全性較高，可長期用于治療老年患者的NIU，使視功能穩(wěn)定或改善［42］。老年患者無明顯抗代謝藥物禁忌證，但其安全性相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道有限，臨床應(yīng)用應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。

老年患者應(yīng)用生物制劑方面，ADA可用于改善NIU患者的視力和黃斑水腫，降低失明發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也會(huì)降低糖皮質(zhì)激素的使用量，老年患者使用后總體嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好［43－44］。RTX可控制白塞病相關(guān)視網(wǎng)膜血管炎癥狀，且隨訪無復(fù)發(fā)，對(duì)于老年患者視網(wǎng)膜病的維持治療，該藥更穩(wěn)定、更安全［45］。

3 小結(jié)

對(duì)于NIU，糖皮質(zhì)激素仍是治療首選藥物，近年來免疫抑制劑、生物制劑的使用，為治療提供了新的選擇，但同時(shí)其毒副作用及抗原抗體反應(yīng)等仍是限制其使用的重要原因。對(duì)于特殊人群用藥，更要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，權(quán)衡利弊，優(yōu)選出最適合特殊群體使用的藥物，同時(shí)期待新型藥物的研制，以及更多臨床試驗(yàn)的研究證實(shí)藥物的安全性、有效性。