膳食脂肪對乳腺癌影響的研究進(jìn)展

黃 穎 韓 彬 鄧曉敏 傅曉穎 余小平

成都醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，四川成都 610031

膳食脂肪是人體每日所攝入各種食物中油脂的總和，是人體所需的重要營養(yǎng)素。大量研究表明，膳食中過高的脂肪攝入與乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥相關(guān)[1-3]。早在1975年就有科學(xué)家發(fā)布過關(guān)于不同國家之間人均脂肪攝入量與乳腺癌發(fā)病率和病死率顯著相關(guān)的報道，開始了膳食脂肪攝入與乳腺癌風(fēng)險的研究[4]。膳食脂肪攝入過低可能導(dǎo)致脂溶性維生素和必需脂肪酸的缺乏，攝入過高則會導(dǎo)致多種慢性病及癌癥的發(fā)生。本文就膳食脂肪的種類與特點及其對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、結(jié)局的影響進(jìn)行綜述，從而指導(dǎo)實踐。

1 膳食脂肪的種類與特點

膳食脂肪是油脂和類脂的總稱。脂肪酸是構(gòu)成脂肪最基本的單位。脂肪酸中的飽和脂肪酸（saturated fatty acid ，SFA）、單不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acid，MUFA）、多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）、反式脂肪酸（trans Fatty acids，TFA）等膳食脂肪酸成分與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、結(jié)局有關(guān)。

1.1 飽和脂肪酸

SFA不含雙鍵，可根據(jù)鏈長分為短鏈飽和脂肪酸（short chain saturated fatty acids，SCFA）、中鏈飽和脂肪酸（medium chain saturated fatty acids，MCFA）、長鏈飽和脂肪酸（long chain saturated fatty acids，LCFA）。研究表明，SFA攝入與肥胖、胰島素抵抗、肝脂肪變性有關(guān)，其中攝入MCSFA對肥胖相關(guān)并發(fā)癥有保護作用，但增加了心血管疾病的風(fēng)險[5]。

1.2 不飽和脂肪酸

不飽和脂肪酸（unsaturated fatty acid，UFA）根據(jù)雙鍵個數(shù)的不同，分為MUFA和PUFA。膳食脂肪中PUFA分為n-3不飽和脂肪酸和n-6不飽和脂肪酸，兩者對腫瘤的影響具有相反的作用，魚類中的n-3系列脂肪酸可抑制化學(xué)致癌劑誘導(dǎo)的乳腺癌發(fā)生及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用；而植物油n-6系列脂肪酸則促進(jìn)腫瘤發(fā)生和腫瘤細(xì)胞的生長[6]。

1.3 反式脂肪酸

TFA是所有含反式雙鍵的UFA的總稱。膳食中過量的TFA是心血管疾病、癌癥、糖尿病的危險因素。TFA的攝入會升高低密度脂蛋白及三酰甘油的水平，降低高密度脂蛋白水平，從而加重全身炎癥。人體TFA的攝入每增加2%，心血管疾病的風(fēng)險就升高23%[7]。

2 膳食脂肪酸對乳腺癌發(fā)生的影響

2.1 膳食脂肪酸與乳腺癌發(fā)生關(guān)系的流行病學(xué)研究

膳食脂肪酸與乳腺癌發(fā)生的關(guān)系是腫瘤研究的熱點。大量流行病學(xué)研究表明，膳食脂肪酸與乳腺癌關(guān)聯(lián)性較強：在一項對歐洲女性的大規(guī)模異質(zhì)性人群的隊列研究中，研究者發(fā)現(xiàn)高SFA與HER2+乳腺癌的風(fēng)險顯著相關(guān)，高SFA飲食可能是HER2+乳腺癌的危險因素[8]。FARVID等[9]的研究與此相似，研究者從1991—2011年，跟蹤了88 804名年齡26～45歲女性，通過問卷調(diào)查評估膳食脂肪與總?cè)橄侔?、絕經(jīng)前乳腺癌和絕經(jīng)后乳腺癌相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)總脂肪攝入量與乳腺癌風(fēng)險無關(guān)。在對人口統(tǒng)計學(xué)、人體測量、生活方式和飲食因素進(jìn)行調(diào)整后，觀察到動物脂肪攝入量與乳腺癌呈正相關(guān)。絕經(jīng)前婦女乳腺癌患病率與動物脂肪攝入呈正相關(guān)，但絕經(jīng)后婦女乳腺癌患病率與動物脂肪則無相關(guān)性。在所有女性中，SFA和MUFA的攝入量越高，患乳腺癌的風(fēng)險就越高，而膽固醇的攝入量越高，患絕經(jīng)前乳腺癌的風(fēng)險就越高。SHETTY等[10]提取了來自五大洲88個國家的脂肪攝入和乳腺癌發(fā)病率數(shù)據(jù)，計算了1990—2007年間乳腺癌發(fā)病率與脂肪攝入量的相關(guān)系數(shù)，發(fā)現(xiàn)膳食總脂肪攝入會增加發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險。

然而，膳食脂肪攝入與乳腺癌風(fēng)險發(fā)病關(guān)系的前瞻性隊列研究結(jié)果仍有爭議。在一項前瞻性隊列研究的meta分析中，研究者發(fā)現(xiàn)動物脂肪、植物脂肪、SFA、MUFA、PUFA、n-3脂肪酸、n-6 脂肪酸、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）、二十二碳六烯酸（docosahexenoic acid，DHA）、α-亞麻酸、油酸、亞油酸和花生四烯酸（arachidonic acid，AA）與乳腺癌風(fēng)險之間無關(guān)聯(lián)[11]。但在近期的一項meta分析中，提示絕經(jīng)后婦女中血清反式脂肪和乳腺癌風(fēng)險之間存在顯著的正相關(guān)[12]。

2.2 膳食脂肪酸引起乳腺癌發(fā)生的可能生物學(xué)機制

膳食脂肪酸引起乳腺癌發(fā)生的生物學(xué)機制十分復(fù)雜，高脂飲食會引起腸道微生物群的變化，從而導(dǎo)致肥胖、雌激素水平升高、胰島素抵抗和炎癥。COWEN等[13]通過使用動物模型來研究高脂肪、高熱量飲食引起的肥胖和炎癥對轉(zhuǎn)移癌發(fā)生及腫瘤血管生成的影響，發(fā)現(xiàn)給予高脂肪（45%～60%）飲食的小鼠出現(xiàn)了肥胖、葡萄糖利用異常、胰島素抵抗及乳腺脂肪組織炎癥的發(fā)生，并使腫瘤血管硬化，創(chuàng)造有利于乳腺腫瘤惡化的微環(huán)境。有研究表明，血清雌激素水平的變化可能與絕經(jīng)前婦女患乳腺癌的風(fēng)險相關(guān)[14]。一份關(guān)于膳食脂肪對肥胖相關(guān)的胰島素抵抗的研究結(jié)果顯示，在相同體重條件下高脂肪飲食喂養(yǎng)的肥胖小鼠比等熱量低脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠更耐胰島素，表明了高脂飲食可能導(dǎo)致更高的脂肪酸循環(huán)水平，誘導(dǎo)脂肪組織和肝臟的炎癥增加，并促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)展[15]。有研究表明，某些參與脂肪酸轉(zhuǎn)運的蛋白質(zhì)能夠促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖，沉默脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白A4顯著降低乳腺腫瘤細(xì)胞攝取游離脂肪酸和增殖的能力[16]。

2.3 不同膳食脂肪酸與乳腺癌發(fā)生的關(guān)系

不同類型脂肪酸與乳腺癌的發(fā)生具有差異性，攝入海洋n-3脂肪酸EPA和DHA比例較高的女性，比攝入比例較低的女性患乳腺癌的風(fēng)險更低。聯(lián)合使用AA、EPA、DHA能有效抑制乳腺癌的發(fā)生，其可能的機制包括減少促炎脂質(zhì)衍生物，抑制NF-κB誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，以及由于膜脂筏的改變而降低生長因子受體信號。同時，補充EPA和DHA減輕心臟和認(rèn)知功能障礙、化療引起的周圍神經(jīng)病變等乳腺癌診斷后的常見問題。EPA和DHA對心血管、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的具有良好的抗炎效果，成為乳腺癌高危人群預(yù)防疾病的重要脂肪酸。波蘭的一項病例對照研究中，研究者發(fā)現(xiàn)與攝入較低的PUFA相比，攝入較高的PUFA的人群患乳腺癌的風(fēng)險明顯降低，低的n-3/n-6比值會增加患乳腺癌的風(fēng)險，此外，超重、飲食中不含魚以及生活在農(nóng)村地區(qū)也會增加患乳腺癌的風(fēng)險[17]。

3 膳食脂肪酸對乳腺癌發(fā)展的影響

3.1 脂肪酸代謝對乳腺癌發(fā)展的影響

腫瘤細(xì)胞為了滿足其快速生長和增殖的能量需求，通常表現(xiàn)以脂肪生成及攝取增加為主要特征的代謝改變，脂肪酸代謝失調(diào)是乳腺癌惡性轉(zhuǎn)化的一個重要因素。有證據(jù)表明，參與脂肪酸合成和氧化的蛋白質(zhì)在乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲中起著關(guān)鍵作用。迄今為止，針對脂肪酸代謝失調(diào)的治療選擇絕大多數(shù)是關(guān)于脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）。FASN可在人體肝臟、脂肪組織及哺乳期乳腺組織 、腫瘤等組織中合成內(nèi)源性脂肪酸，F(xiàn)ASN高表達(dá)可為腫瘤細(xì)胞提供多余的能量促進(jìn)細(xì)胞增殖[18]。

脂肪細(xì)胞是乳腺組織的重要組成部分，但其在提供代謝底物以支持乳腺癌進(jìn)展中的作用研究較少。因此脂肪組織與乳腺腫瘤的分子機制成為研究的熱點。乳腺癌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞是乳腺腫瘤基質(zhì)的主要成分，它們能夠直接相互作用。乳腺癌細(xì)胞可以獲得并利用鄰近脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的脂肪酸。因此，脂肪細(xì)胞，尤其是肥大脂肪細(xì)胞，可以作為脂質(zhì)的提供者，脂質(zhì)可以用作脂肪酸氧化的能量來源和腫瘤細(xì)胞生長的組成部分。值得注意的是，肥大脂肪細(xì)胞可能向乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變，同時還能夠促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移，反映了脂肪細(xì)胞脂解在為乳腺癌細(xì)胞提供代謝底物，在乳腺癌癥進(jìn)展中具有重要作用[19-20]。

3.2 n-3脂肪酸和n-6脂肪酸在乳腺癌發(fā)展中的作用機制

脂肪酸，尤其是富含n-3和n-6脂肪酸的飲食在乳腺癌發(fā)展中的作用機制仍不明確。脂質(zhì)組學(xué)分析顯示，通過磷脂酶A2誘導(dǎo)的三酰甘油重塑將PUFA隔離在脂滴（lipid droplets，LDs）中，以及通過抑制三酰甘油脂肪酶介導(dǎo)的三酰甘油脂解將PUFA保留在LDs中，可以保護其免受PUFA脂毒性的影響[21]。在影響癌細(xì)胞的周圍細(xì)胞中，活化的血小板釋放微泡（microvesicle，MV）輸送到癌細(xì)胞后能激活與細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號通路；在血小板衍生微血管中包含的因子中，微小核糖核酸與癌癥的發(fā)展密切相關(guān)。隨著對n-3和n-6脂肪酸抗癌作用的不斷認(rèn)識，研究發(fā)現(xiàn)AA和DHA具有調(diào)節(jié)MV生物功能的作用。DHA使氨基酸誘導(dǎo)血小板特異性微小核糖核酸（miR-223和miR-126）的差異增強。MV可以被遞送到乳腺癌細(xì)胞并被內(nèi)化為微小核糖核酸，同時腫瘤細(xì)胞可以微調(diào)特定微小核糖核酸的攝取，從而證明了血小板的生理傳遞對乳腺癌細(xì)胞具有細(xì)胞周期停滯、遷移抑制和增加順鉑敏感性等作用。這表明，n-6/n-3脂肪酸補充劑通過調(diào)節(jié)microRNA從而增強血小板的抗腫瘤活性[22]。同時，體內(nèi)體外研究還發(fā)現(xiàn)n-3脂肪酸或其代謝物對不同類型的癌細(xì)胞（包括乳腺癌）具有抑制生長和誘導(dǎo)凋亡作用。YAMASHITA等[23]發(fā)現(xiàn)乳腺癌與正常乳腺組織在膽堿代謝、谷氨酰胺代謝、脂質(zhì)代謝等方面存在差異，雌激素受體2陰性乳腺癌和三陰性乳腺癌之間比較的最大差異是超長鏈脂肪酸的代謝。

4 膳食脂肪酸對乳腺癌結(jié)局的影響

4.1 脂肪酸轉(zhuǎn)運對乳腺癌結(jié)局的影響

乳腺癌的脂質(zhì)代謝不僅受脂肪從頭合成的影響，還受癌細(xì)胞外脂質(zhì)的可用性的調(diào)節(jié)。脂肪生成結(jié)合脂肪酸轉(zhuǎn)運將成為抗腫瘤治療的新方向。脂肪酸通道蛋白CD36可能是腫瘤潛在治療靶點[24]。同時，國內(nèi)研究表明脂肪酸轉(zhuǎn)運通路上脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白A4和CD36的表達(dá)與乳腺癌腫瘤分期高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后差之間存在關(guān)聯(lián)，從而為將來脂肪酸轉(zhuǎn)運基因作為乳腺癌新型的預(yù)后標(biāo)志物和潛在的治療靶標(biāo)提供了初步證據(jù)[25]。

4.2 脂肪酸類型對乳腺癌結(jié)局的影響

有研究表明，乳腺癌患者補充EPA和DHA可維持CD4+T細(xì)胞水平，有益于免疫系統(tǒng)[26]。紐約長島進(jìn)行的一項基于人群的隨訪研究中，研究者對1463名新診斷為原發(fā)性乳腺癌的女性進(jìn)行了隨訪，這些患者在診斷后平均約3個月接受了訪談，使用食物頻率問卷來評估飲食攝入及預(yù)后因素，發(fā)現(xiàn)女性乳腺癌患者攝入大量魚類和長鏈n-3脂肪酸后，全因病死率降低了4%～16%，因此魚類和其他食物來源中攝取長鏈n-3脂肪酸可能為提高乳腺癌患者的存活率提供了一種潛在的策略[27]。還有研究證實，以大量攝入未精制谷物、蔬菜、水果、堅果和橄欖油以及適量攝入SFA和紅肉為特征的健康飲食模式，可提高乳腺癌患者的存活率。營養(yǎng)咨詢和補充某些飲食成分，如EPA和（或）DHA，可能有助于降低藥物引起的副作用，并提高治療效果。有研究者用五種不同飲食脂肪酸喂食乳腺癌小鼠觀察結(jié)局，發(fā)現(xiàn)海洋來源的n-3脂肪酸在抑制乳腺癌效果最顯著，MUFA和植物來源的n-3脂肪酸表現(xiàn)相似，n-6脂肪酸喂養(yǎng)的小鼠預(yù)后最差，以上結(jié)果提示在飲食生活方式干預(yù)中需要仔細(xì)考慮脂肪酸的類型[28]。還有研究發(fā)現(xiàn)，富含n-3脂肪酸的食物干預(yù)改善了乳腺癌幸存者的疲勞和睡眠[29]?？傊?，對乳腺癌患者的膳食干預(yù)可進(jìn)一步研究，從而改善患者長期生存和生活質(zhì)量。

5 結(jié)語與展望

膳食脂肪在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局中具有重要作用。膳食中高水平的PUFA能降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險，而n-6/n-3比值升高則能增加患乳腺癌的風(fēng)險。另外，已有大量證據(jù)證明脂肪酸合成酶高表達(dá)也促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的增殖和不良預(yù)后，脂肪酸轉(zhuǎn)運基因或可作為乳腺癌新型的預(yù)后標(biāo)志物和潛在的治療靶標(biāo)。當(dāng)前膳食脂肪酸對乳腺癌影響多為流行病學(xué)研究，膳食脂肪在乳腺癌發(fā)病過程中的作用機制尚未完全闡明，缺乏系統(tǒng)臨床試驗，因此可進(jìn)一步研究膳食脂肪酸對乳腺癌的作用機制，解釋其在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、結(jié)局中的規(guī)律，以此為乳腺癌防治的突破口，進(jìn)而開展臨床試驗，為乳腺癌患者的健康膳食管理提供科學(xué)依據(jù)。同時指導(dǎo)人們在膳食中合理攝入脂肪，避免高脂飲食，注意脂肪酸類型的攝入，多食富含n-3脂肪酸的食物，鼓勵補充EPA和DHA， 從而降低乳腺癌風(fēng)險，提高健康水平。