張云琛，費 燕，許俊宏，李紅娜（.廈門大學附屬東南醫(yī)院藥劑科，福建 漳州 363000；.廈門大學附屬東南醫(yī)院耳鼻喉頜面外科，福建 漳州 363000）

1 臨床資料

患者，男性，52歲，體質(zhì)量75 kg，因反復(fù)右側(cè)陰囊紅腫、疼痛20 d，于2019年10月29日入院。10月9日，患者無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)陰囊皮膚膿點，后感腫脹、疼痛不適，入住當?shù)蒯t(yī)院，予頭孢他啶、左氧氟沙星抗感染治療（具體不詳），10月25日癥狀好轉(zhuǎn)后出院，10月28日再次出現(xiàn)右側(cè)陰囊紅腫、疼痛，呈陣發(fā)性加劇，10月29日入住我院泌尿外科。患者否認腮腺炎、高血壓、糖尿病等病史。

入院體格檢查：T 36.6 ℃，P 80次·min-1，R 18次·min-1，BP 119/68 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。右側(cè)陰囊明顯腫大，陰囊皮膚發(fā)紅，局部皮溫升高，右側(cè)睪丸、附睪腫大，局部觸痛劇烈，抬高陰囊后疼痛無明顯好轉(zhuǎn)，右側(cè)精索稍增粗，輸精管無串珠樣改變。余未見異常。實驗室檢查：白細胞計數(shù)（WBC）9.95×109·L-1、嗜中性粒細胞絕對值（NEU）8.23×109·L-1、淋巴細胞絕對值（LYM）0.83×109·L-1、嗜中性粒細胞百分比（N%）82.8%、血紅蛋白（HGB）122 g·L-1、血小板總數(shù)（PLT）290×109·L-1、C-反應(yīng)蛋白（CRP）47 mg·L-1。彩超示右側(cè)陰囊壁腫脹，右側(cè)附睪頭囊腫。入院診斷：右側(cè)急性睪丸附睪炎。

入院第1天，盆腔CT示右睪丸膿腫、右側(cè)睪丸鞘膜積液，淋球菌、沙眼衣原體、解脲支原體、肺炎支原體、尿液結(jié)核桿菌熒光定量PCR陰性，腮腺病毒抗體陰性，予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療。入院第5天，術(shù)前傳染病四項檢測陰性，行陰囊膿腫切開引流術(shù)+右側(cè)睪丸切除術(shù)。入院第8天，術(shù)中膿液標本培養(yǎng)示產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌生長，對亞胺培南、美羅培南、頭孢他啶、阿米卡星、替加環(huán)素敏感，余中介或耐藥，停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，改用注射用亞胺培南西司他丁鈉（0.5 g，q 8 h，ivgtt）治療。入院第15天，傷口干燥，無分泌物，感染指標正常，停用亞胺培南西司他丁鈉。入院第17天，18：00患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫40 ℃，無咳嗽、咳痰、打噴嚏、流鼻涕、肌肉酸痛等癥狀，予物理降溫和尼美舒利片（牡丹江靈秦藥物股份有限公司，規(guī)格50 mg，批號181101）50 mg，體溫逐漸下降，20：00患者T 38.5 ℃，實驗室檢查：WBC 14.03 ×109·L-1、NEU 12.92×109·L-1、LYM 0.84×109·L-1、N% 92.1%、CRP 15 mg·L-1。入院第18天，送檢血培養(yǎng)后，02：00予亞胺培南西司他丁鈉0.5 g（杭州默沙東制藥有限公司，規(guī)格500 mg，批號S016549）靜脈滴注1 h，04：00患者家屬發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)聽力下降，無耳鳴、眩暈、頭痛、嘔吐、視覺異常等癥狀，需貼近耳旁大喊，方能回應(yīng)。查體：T 37.5 ℃，P 95次·min-1，R 20 次·min-1，血壓105/66 mm Hg。家屬代訴，患者2次（d17，22：00；d18，02：00）自行服用尼美舒利片50 mg（廠家和批號不詳），期間大汗淋漓，無飲水，無排尿，否認耳疾病史，否認耳聾家族史。耳鼻喉內(nèi)窺鏡檢查示雙側(cè)鼓膜未見明顯異常。聽力學純音測聽：500 Hz、1000 Hz、2000 Hz，平均聽閾示左耳90 dB、右耳80 dB。聽力學聲導(dǎo)抗示左耳鼓室圖C型、右耳鼓室圖A型，雙耳鐙骨肌聲反射均未引出。陰囊彩超、腹部CT、顱腦CT未見異常。單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒抗體陰性，甲型、乙型流感病毒咽拭子陰性，抗核抗體陰性。排除器質(zhì)性病變可能，耳鼻喉頜面外科會診考慮感音神經(jīng)性耳聾（藥源性），藥劑科會診考慮藥物性聾。患者拒絕行聾相關(guān)基因檢測，予乳酸鈉林格注射液（500 mL，ivgtt）補液，囑多飲水。予停用亞胺培南西司他丁鈉，改為注射用頭孢他啶（2 g，q 8 h，ivgtt）治療，予甲潑尼龍片（48 mg，qd）、甲鈷胺片（0.5 mg，tid）對癥處理。入院第26天，患者左耳聽力較前明顯改善，右耳聽力情況稍差，切口愈合良好，未見明顯滲液及紅腫，無畏寒發(fā)熱，血培養(yǎng)陰性，辦理出院。12月23日，門診復(fù)診，聽力學純音測聽500 Hz、1000 Hz、2000 Hz的平均聽閾左耳38 dB，右耳33 dB，患者聽力明顯好轉(zhuǎn)。

2 討論

感音神經(jīng)性耳聾是聽覺系統(tǒng)對聲音的感受和處理過程異常而致的聽力障礙，由遺傳因素、環(huán)境因素或兩者共同影響所致，主要病理改變?yōu)閮?nèi)耳螺旋器毛細胞的損傷。感音神經(jīng)性聾分為先天性聾及后天性聾，后天性聾常見的環(huán)境因素包括噪聲、聽覺損傷、耳毒性藥物和衰老等[1]。

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標準，對該例患者不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性進行評價[2]：1）患者入院第8天至第14天，首次使用亞胺培南西司他丁鈉未出現(xiàn)聽力異常，入院第17天晚口服尼美舒利150 mg后，第18天再次使用亞胺培南西司他丁鈉出現(xiàn)耳聾，用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生有時間相關(guān)性。2）亞胺培南西司他丁鈉說明書中有提及聽覺喪失不良反應(yīng)，檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)有亞胺培南西司他丁鈉致耳聾[3-4]和聽力下降[5-6]的報道。3）患者停用尼美舒利、亞胺培南西司他丁鈉，并予甲潑尼龍片、甲鈷胺片對癥處理，入院第26天患者左耳聽力較前明顯改善，出院30 d后門診復(fù)診聽力明顯好轉(zhuǎn)。4）患者后續(xù)住院期間未再使用尼美舒利、亞胺培南西司他丁鈉，耳聾未再出現(xiàn)。5）患者無耳疾病史和耳聾家族史，無外傷史，顱腦CT、耳鼻喉內(nèi)窺鏡檢查未見異常，無耳鳴、眩暈、頭痛、嘔吐、視覺異常等癥狀，尼美舒利、亞胺培南西司他丁鈉聯(lián)用前聽力正常，無導(dǎo)致耳聾的其他因素。采用諾氏評估量表法[2]評價，得分為7分。綜上，該患者耳聾“很可能”是由尼美舒利聯(lián)用亞胺培南西司他丁鈉所致。

2.2 致病機制和處置措施

相比阿司匹林、布洛芬等非甾體抗炎藥和氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、糖肽類等抗菌藥物[1,7-9]，亞胺培南西司他丁鈉、尼美舒利致耳聾罕見報道，該例患者住院期間腎功能正常，排除亞胺培南西司他丁鈉蓄積導(dǎo)致的不良反應(yīng)[10]，機制可能為：1）尼美舒利影響內(nèi)耳及第八對腦神經(jīng)的生化、電生理變化，減輕外毛細胞的腫脹，減少電容量，減少耳蝸血流[7]，同時，抑制前列腺素的合成，干擾耳蝸內(nèi)酶的功能。2）尼美舒利起效時間快，退熱效果確切，但易大量排汗[11]，導(dǎo)致亞胺培南西司他丁鈉血清和內(nèi)耳淋巴液的藥物濃度升高[1]，文獻[12]報道脫水患者首次使用耳毒性藥物即出現(xiàn)聽力下降。3）亞胺培南結(jié)構(gòu)特點，中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較高[6,13-14]。

非甾體抗炎藥及亞胺培南西司他丁鈉的耳毒性特點為劑量依賴性、可逆轉(zhuǎn)[3-7,9]，停藥并予補液等對癥處理后聽力可逐漸恢復(fù)，必要時根據(jù)突發(fā)性聾分型予糖皮質(zhì)激素、銀杏葉提取物、巴曲酶、利多卡因等藥物治療[15]。

2.3 臨床建議

建議臨床在應(yīng)用耳毒性藥物時，應(yīng)注意：①患者合并藥物高劑量、發(fā)熱、脫水、血藥濃度升高等耳毒性危險因素時，應(yīng)謹慎聯(lián)用多種耳毒性藥物；②明確耳毒性藥物的用藥適應(yīng)證，并根據(jù)患者的體表面積和體質(zhì)量選擇劑量，包括藥物的總量和日劑量；③使用耳毒性藥物時，應(yīng)注意監(jiān)測患者是否有耳內(nèi)脹滿感及耳鳴、耳聾和失衡等癥狀，若出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)立即停藥并采取相應(yīng)的治療措施[7-8,16-17]。本案例同時提示臨床，尼美舒利為非甾體抗炎藥二線用藥，建議僅在至少一種其他非甾體抗炎藥治療失敗的情況下使用[11]。