王琳 董恒

作者單位：116021 大連市口腔醫(yī)院牙周黏膜科(王琳),口腔外科(董恒)

異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT) 是目前治療造血系統(tǒng)惡性腫瘤的重要手段,移植物抗宿主病(graftversus-host disease,GVHD)的病因尚不明確,目前較公認的是移植術(shù)后供體T 淋巴細胞識別宿主抗原觸發(fā)免疫反應(yīng),最終攻擊宿主組織器官造成的一種臨床綜合征,是常見且嚴重的并發(fā)癥之一,約見于40%～60%的allo-HSCT 患者,死亡率可達15%,為該群體非復(fù)發(fā)性死亡的首要原因［1］。GVHD 常累及的組織器官包括皮膚、口腔、眼睛、肝臟、胃腸道、肌肉骨骼、肺、造血系統(tǒng)及泌尿生殖系統(tǒng)等［2-4］。傳統(tǒng)分為急性GVHD(acute GVHD,aGVHD) 和慢性GVHD(chronic GVHD,cGVHD),前者多發(fā)生在移植后100 d 以內(nèi),常累及皮膚、胃腸道及肝臟,后者多發(fā)生在移植后100 天后,使多器官受累［5］。但最新美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health,NIH)共識指出,aGVHD與cGVHD 應(yīng)根據(jù)臨床癥狀和病理等進行區(qū)分,不能僅依據(jù)移植術(shù)后的發(fā)病時間［6］。據(jù)統(tǒng)計,約30%～70%接受allo-HSCT 的患者術(shù)后將緩慢地發(fā)展為cGVHD,癥狀持續(xù)存在,需長期多學(xué)科綜合治療。口腔癥狀多出現(xiàn)在早期,較為常見,通常影響患者的生存質(zhì)量與整體健康狀況,因此口腔科醫(yī)生在診療GVHD 中起著不可或缺的作用。

1 發(fā)病機制

GVHD 病因尚不十分明確,較公認的是術(shù)后同種異體的供體T 淋巴細胞識別宿主抗原,觸發(fā)免疫反應(yīng)并引發(fā)炎癥,最終攻擊免疫受損的宿主器官所致。

1.1 aGVHD 發(fā)病機制 aGVHD 的進展過程包括以下幾個階段,首先,移植前的放療和化療會導(dǎo)致組織損傷,釋放大量外源性與內(nèi)源性免疫應(yīng)答分子激活劑,使組織相容性復(fù)合體抗原(MHC)及粘附分子的表達增加,供體T 淋巴細胞對宿主同種抗原的識別能力提升［7,8］；隨后供體T 細胞與宿主抗原遞呈細胞(APCs)在allo-HSCT 后相互作用,激活供體T 細胞并產(chǎn)生輔助性T 細胞(helper T cell,Th),如Th1 和Th17 細胞等亞群［9］；最后效應(yīng)T 細胞作用于靶器官,造成組織損傷。

1.2 cGVHD 發(fā)病機制 cGVHD 的主要病理生理過程如下,首先,細胞毒性物質(zhì)及aGVHD 造成的組織損傷啟動先天性免疫應(yīng)答,炎癥介質(zhì)被釋放進入胞外及循環(huán)系統(tǒng)；隨后啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答,使Th1、Th2 和Th17 等細胞上調(diào),進而免疫細胞調(diào)節(jié)因子減少,調(diào)節(jié)性T 細胞(Treg)水平降低。研究表明Th1 細胞主要分泌白細胞介素(IL)-2、干擾素-γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等,參與cGVHD 的發(fā)生與維持,Th2 細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6 和IL-10 等,參與疾病的進展過程,Th17 參與介導(dǎo)IL-23 及轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等,在aGVHD 和cGVHD 患者體內(nèi)均可見細胞比例的增加［10］；最終巨噬細胞使成纖維細胞活化,產(chǎn)生胞外基質(zhì)及膠原,促進組織異常修復(fù),造成組織器官的破壞。

2 臨床表現(xiàn)

GVHD 常使多器官受累,口腔是GVHD 經(jīng)常侵犯的部位之一,僅次于皮膚,文獻報道約45%～83%的cGVHD 患者會發(fā)生口腔病損［3］。通常aGVHD 在口腔無特征性病損,常見口腔黏膜紅斑、糜爛、潰瘍、牙齦炎及口干等,常伴有劇烈疼痛［10］。而cGVHD 在口腔受累較廣泛,可累及口腔黏膜、唾液腺、骨骼肌肉等。

2.1 口腔黏膜病變 口腔黏膜通常是GVHD 的首發(fā)病損,甚至是全身唯一受累的部位,也是cGVHD 患者最常見的并發(fā)癥,黏膜常見苔蘚樣改變,白色或灰白色花紋呈網(wǎng)狀、樹枝狀、環(huán)狀或半環(huán)狀等,也可表現(xiàn)為過角化斑塊(白斑)、紅斑、潰瘍(潰瘍較大時表面可覆蓋假膜)及萎縮等,頰、唇及舌黏膜是最易受累的部位,當(dāng)進食辛辣或刺激性食物時會出現(xiàn)敏感或疼痛癥狀,如侵犯牙齦多表現(xiàn)為剝脫樣病損、苔蘚樣變等。

2.2 唾液腺功能障礙 cGVHD 常累及唾液腺,發(fā)病率高,腺體主要表現(xiàn)為舍格倫樣癥狀,存在淋巴細胞浸潤,臨床癥狀為唾液量少、口干、味覺異常、發(fā)音或咀嚼吞咽困難等,由于口腔緩沖能力與抗菌能力減弱,造成齲齒指數(shù)升高,口腔念珠菌感染風(fēng)險增加等。此外,因唾液粘稠度高,導(dǎo)管易阻塞等原因,一些小唾液腺,常見腭腺,易出現(xiàn)無痛性、反復(fù)發(fā)作的淺表黏液囊腫,唇舌也偶有發(fā)生。

2.3 硬化癥 長期活躍的cGVHD 患者可出現(xiàn)多種晚期并發(fā)癥。硬化是一種較罕見的并發(fā)癥,嚴重影響患者的生存質(zhì)量。其中肺損害是最為嚴重的,皮膚硬化表現(xiàn)為皮膚的廣泛纖維化,出現(xiàn)呼吸困難、活動受限。累及口腔的硬化癥主要表現(xiàn)為口腔黏膜下纖維化、張口受限、舌運動受限,嚴重者有進食和語言功能受損、疼痛、易患慢性潰瘍、牙齦萎縮及前庭深度喪失等,通?？谇恍l(wèi)生狀況不佳,易伴發(fā)感染和全身營養(yǎng)不良等情況。

2.4 實體瘤 繼發(fā)性惡性腫瘤是嚴重的晚期并發(fā)癥,是allo-HSCT 術(shù)后導(dǎo)致患者非復(fù)發(fā)性死亡的主要原因,較為罕見,與長期存在的cGVHD 及免疫抑制相關(guān),多為血液惡性腫瘤、實體瘤等,實體瘤在移植術(shù)后10 年的發(fā)生率為 2%～6%,15 年為6%～13%,1/3 發(fā)生于皮膚與口腔,口腔多為鱗狀細胞癌,舌頰黏膜最常受累,存在多發(fā)與復(fù)發(fā)可能,預(yù)后不佳,因此需要長期隨訪。

3 診斷依據(jù)

GVHD 的口腔臨床診斷需結(jié)合病史、口腔臨床表現(xiàn)及特征,cGVHD 口腔典型特征包括：①苔蘚樣變；②過角化斑塊；③關(guān)節(jié)硬化引起的張口受限,若存在其中1 個典型特征,即符合cGVHD 的口腔診斷標(biāo)準。非典型特征包括口腔干燥、黏液囊腫、黏膜萎縮、潰瘍等,非典型特征則至少需要1 個不同器官的特異性輔助檢查,如組織病理學(xué)、實驗室或放射線檢查等,若無其他臟器受累,則需要口腔組織的病理學(xué)檢查方能確診。

NIH 提出cGVHD 的口腔組織病理學(xué)標(biāo)準,主要表現(xiàn)為淋巴細胞浸潤并伴有不同程度的細胞凋亡,可見凋亡小體,唾液腺小葉內(nèi)導(dǎo)管浸潤損傷,管周基質(zhì)纖維化,腺泡炎癥性破壞。

4 治療

4.1 系統(tǒng)性治療 目前尚無治療GVHD 的特效藥物與標(biāo)準方法,系統(tǒng)性治療常用于多器官受累的廣泛cGVHD,NIH 推薦的一線治療方法為皮質(zhì)類固醇,與其他免疫抑制劑相比,其作用迅速,適用于重癥患者,同時可選擇性應(yīng)用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑,以抑制供體T 淋巴細胞的增殖。但長期應(yīng)用免疫抑制劑易引起諸多并發(fā)癥,如繼發(fā)感染、骨質(zhì)疏松、高血壓、高血脂、高血糖、缺血性壞死及腎衰竭等,為減少長期使用皮質(zhì)類固醇的相關(guān)風(fēng)險,可輔助應(yīng)用二線治療方法如體外光分離置換法(extracorporeal photopheresis,ECP),二線治療藥物包括雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑西羅莫司、依維莫司,腺苷脫氨酶抑制劑噴司他丁、絡(luò)氨酸激酶抑制劑伊馬替尼等；三線治療藥物包括抗代謝藥物麥考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等；其他還包括羥氯喹、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗及小劑量IL-2 等。值得注意的是,小劑量mTOR 抑制劑、甲氨蝶呤、利妥昔單抗等治療激素抵抗性cGVHD 的療效已在多項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中得到證實。

ECP是目前應(yīng)用于難治性cGVHD的二線治療方法,其主要機制為白細胞亞群凋亡、抑制促炎細胞因子或增加抗炎細胞因子等,過程包括白細胞分離和光動力治療,是較為安全有效的治療方法,能降低長期免疫抑制引發(fā)的風(fēng)險,提高患者的生存質(zhì)量。

有研究顯示［9］,0～60%的患者對皮質(zhì)類固醇耐藥,長期預(yù)后不佳,近年來對于難治性cGVHD,間充質(zhì)干細胞(MSC)療法是研究的熱點,MSC 是一類具有自我更新和多向分化潛能的非造血干細胞,具有顯著的雙向免疫調(diào)節(jié)特性,能夠抑制活化淋巴細胞的增殖,2004 年MSC 首次成功用于治療GVHD；吳常青［10］用MSC 治療cGVHD 患者,總緩解率可達87%,雖不斷有文獻證據(jù)支持MSC 治療cGVHD 的有效性與安全性,但該細胞治療的療效仍有待進一步闡明。

4.2 口腔治療 NIH 根據(jù)患者病損程度提出了cGVHD 的口腔評分標(biāo)準,包含四個等級：0 分代表無癥狀；1 分代表輕度損害,不顯著影響口腔攝入功能；2 分代表中度損害,口腔攝入功能部分受損；3 分代表重度損害,大部分口腔攝入功能受損,該標(biāo)準用于指導(dǎo)臨床治療［6］。aGVHD 的口腔治療以緩解局部急性癥狀為主,cGVHD 的口腔治療目的主要包括：①緩解不適癥狀,維護口腔功能；②預(yù)防口腔繼發(fā)感染,如單純皰疹病毒(HSV)及念珠菌等；③早期發(fā)現(xiàn)口腔癌。

在全身應(yīng)用免疫抑制劑同時,口腔通常以局部治療為主,常用皮質(zhì)類固醇藥物,包括地塞米松、布地奈德、曲安奈德含漱液或軟膏,可配合應(yīng)用高效能的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑,如他克莫司等。唾液腺疾病的治療目標(biāo)為提高舒適度、降低患齲風(fēng)險,藥物包括膽堿能受體激動劑毛果蕓香堿、增加唾液分泌的鹽酸西維美林、人工唾液等。患者需保持良好的口腔衛(wèi)生,定期口腔檢查以及應(yīng)用氟化物防齲等。

5 小結(jié)

GVHD 是一種復(fù)雜且具有潛在破壞性的allo-HSCT并發(fā)癥,近年來治療GVHD 的研究熱點已從免疫抑制轉(zhuǎn)向分子信號通路,但仍需要大規(guī)模臨床試驗去證明新方法的療效或可能存在的不良反應(yīng)等。通常該疾病的發(fā)展進程、嚴重程度、肝肺受累情況等決定了患者的生存率,但在多數(shù)多器官受累的cGVHD 患者中,口腔病損都相對較輕,可影響功能,但多不影響生存,口腔科醫(yī)師應(yīng)積極與多學(xué)科協(xié)作,合理規(guī)范用藥,不斷提高HSCT 患者的生存質(zhì)量。