張 輝 王運良

解放軍第960醫(yī)院，山東 淄博 255300

1 PD流行病學(xué)概述

PARKINSON于1817年首次對帕金森病進行描述，其主要特征為靜止性震顫、運動遲緩、強直和姿勢不穩(wěn)，以及各種其他運動和非運動癥狀［6］。隨著全球人口老化和壽命延長，與年齡有關(guān)的疾病日益受到關(guān)注。PD病例將從2015年的700萬增加到2040年的1 300萬，意味著潛在的“PD大流行”，可能給社會帶來巨大負擔(dān)。特發(fā)性PD是帕金森病的最常見原因，但隨著單基因型PD的發(fā)現(xiàn)，其臨床異質(zhì)性以及PD癡呆、Lewy體癡呆和其他形式PD之間存在重疊，PD病因?qū)W分類需要重新評價［7］。

2 PD病因?qū)W

基因和環(huán)境/生活方式在PD發(fā)病機制中的作用一直存在爭議，年齡是PD最重要的危險因素，男性發(fā)病率高于女性［（1.3～2.0）∶1］，但可能受吸煙行為、絕經(jīng)后激素使用和咖啡因攝入等變量的影響［8］。與其他神經(jīng)變性疾病一樣，年齡相關(guān)的生物功能障礙，包括端粒功能障礙、基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳改變、泛素-蛋白酶體和自噬-溶酶體系統(tǒng)以及線粒體缺陷，都可促進神經(jīng)元死亡［9］。

根據(jù)不同臨床集群PD分為不同亞型，如震顫主導(dǎo)型和姿勢不穩(wěn)-步態(tài)障礙（PIGD）亞型。研究發(fā)現(xiàn)，PIGD比震顫型PD有更嚴重的疾病表現(xiàn)和進展更快，臨床亞型決定臨床表型及疾病進展/預(yù)后，也反映不同的致病機制［10］。

2.1 環(huán)境危險因素病因和疾病之間的因果關(guān)系通過臨床關(guān)聯(lián)研究來探索，橫斷或前瞻性（基于人群）研究發(fā)現(xiàn)，PD危險因素包括農(nóng)藥和重金屬暴露、農(nóng)村生活、農(nóng)業(yè)職業(yè)、頭外傷、黑色素瘤、乳制品消費、2型糖尿病等。盡管這些聯(lián)系有其生物學(xué)的合理性，但許多觀察結(jié)果不能得到一致的復(fù)制［11］。最近一項對環(huán)境暴露的定量和定性分析發(fā)現(xiàn)，農(nóng)村生活、井水消費、農(nóng)業(yè)和農(nóng)藥暴露與PD關(guān)系缺乏有力支持。由于某些固有限制，流行病學(xué)研究有時給出相互矛盾的結(jié)果并不奇怪。

2.2 生活方式和其他因素吸煙和咖啡因攝入與PD風(fēng)險降低有關(guān)，吸煙與PD的負相關(guān)最有趣，有人認為可能是PD相關(guān)的謹慎人格（回避特質(zhì)）傾向于某些人放棄神經(jīng)保護吸煙作為PD的生物學(xué)機制。另一假說認為尼古丁與多巴胺能神經(jīng)元保護有關(guān)，尼古丁刺激紋狀體多巴胺的釋放并維持多巴胺能功能。煙草煙霧中也可能含有其他未知的神經(jīng)保護成分［12］。飲用咖啡導(dǎo)致PD相對風(fēng)險降低存在劑量依賴效應(yīng)，咖啡因是一種腺苷A2a受體的拮抗劑，通過阻斷腺苷A2a受體發(fā)揮神經(jīng)保護作用［13］。此外，紅茶中的抗氧化劑也有保護作用。尿酸是嘌呤代謝產(chǎn)物，是具有自由基清除功能的抗氧化劑。研究發(fā)現(xiàn)，PD血清尿酸水平低于對照組，而其他研究則沒未這種因果關(guān)系，表明受未知混雜因素的影響［14］。

2.3 遺傳學(xué)對雙生子和孟德爾遺傳家族研究為PD遺傳學(xué)提供證據(jù)，1997年首次發(fā)現(xiàn)PD相關(guān)基因α-突觸核蛋白（SNCA）。1 a后發(fā)現(xiàn)Parkin（PRKN）突變與PD的常染色體隱性遺傳形式有關(guān)。隨著遺傳技術(shù)和群體研究的發(fā)展，包括全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），已識別20多個單基因型PD，確定100多個位點為PD的危險因素［15］。遺傳學(xué)研究有助于區(qū)分不同形式的遺傳性PD，但更重要的是強調(diào)某些單基因PD的顯著特征。

引導(dǎo)關(guān)注力度不夠?！绑w育舞蹈圈”的平臺介紹標語對自搜用戶的引導(dǎo)關(guān)注力度較弱。由于公眾號名稱中含有“體育舞蹈”四字，即便在用戶不是被推薦而來的情況下，也會因名稱定位精準而被檢索到，然而由于該公眾號沒有進一步利用“唯一官方指定”、“獨家”、“權(quán)威”等噱頭作為標語來吸引自搜用戶而導(dǎo)致這部分用戶在進入界面后無法立刻了解公眾號的主要職能及其存在的教育意義和學(xué)習(xí)價值，從而流失部分自搜用戶。

2.3.1 PARK-SNCA（PARK1）：SNCA突變是一種罕見的PD病因，已證實α-突觸核蛋白在PD發(fā)病機制的關(guān)鍵作用，主要參與：（1）囊泡轉(zhuǎn)運；（2）囊泡對接和啟動；（3）囊泡融合和神經(jīng)遞質(zhì)釋放；（4）軸突轉(zhuǎn)運。α-突觸核蛋白在轉(zhuǎn)基因小鼠過表達可導(dǎo)致左旋多巴反應(yīng)性運動障礙和黑質(zhì)變性，證實其毒性為過量的野生型（增殖）、致病突變和多巴胺修飾（α-突觸核蛋白寡聚物與脂質(zhì)的毒性相互作用）。重要的是，α-突觸核蛋白是Lewy小體和Lewy神經(jīng)突的主要組成部分［16］。研究表明，α-突觸核蛋白從周圍神經(jīng)系統(tǒng)和嗅球擴散，然后從尾側(cè)腦干向吻側(cè)傳播。盡管SNCA突變非常少見，但全基因重復(fù)、三倍體和四倍體的發(fā)現(xiàn)為SNCA蛋白的潛在發(fā)病機制提供深入的了解，即SNCA啟動子多態(tài)性變異增加了散發(fā)性PD的風(fēng)險。SNCA三倍型與早發(fā)性PD和認知障礙相關(guān)［17］。

2.3.2 PARK-PARKIN（PARK2）：PRKN是PD最常見的常染色體隱性基因，PRKN復(fù)合雜合子占早發(fā)性PD的近50%。該病表現(xiàn)為步態(tài)異常、靜止和站立時腿部震顫、頸肌張力障礙、多巴反應(yīng)性肌張力障礙，以及凍結(jié)步態(tài)、慌張步態(tài)、共濟失調(diào)、周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)失調(diào)等，通常癥狀對稱，早期發(fā)生左旋多巴誘導(dǎo)的運動障礙。尸檢發(fā)現(xiàn)典型的黑質(zhì)致密部神經(jīng)元缺失，但背側(cè)保存完好，很少出現(xiàn)Lewy小體［18］。

2.3.3 PARK-LRRK2（PARK8）：LRRK2是最常見的常染色體顯性遺傳PD相關(guān)基因，在家族性和散發(fā)性PD都發(fā)現(xiàn)一種常見突變（G2019S），具有年齡依賴性外顯率。G2019S突變在高加索人占散發(fā)性PD的1%～3%，德系猶太人占40%；占家族性PD的3%～4%，亞洲人基本不存在。種族特異性編碼風(fēng)險變異（G2385R和R1628P）攜帶者為5%～10%。多數(shù)LRRK2攜帶者是典型的晚發(fā)性PD，有更多的良性病程，主要表現(xiàn)為PIGD表型，RBD較少，嗅覺相對保留。非典型特征包括直立性低血壓、癡呆、幻覺、皮質(zhì)基底動脈綜合征等［19］。病理學(xué)變化差異較大，可能與共核細胞病和tau蛋白病重疊。LRRK2是一種大分子蛋白（2 527個氨基酸），也被稱為“dardarin”（震顫），參與囊泡運輸、自噬、蛋白質(zhì)合成和細胞骨架功能，其也與線粒體蛋白相互作用，參與免疫反應(yīng)。LRRK2在紋狀體棘狀神經(jīng)元、巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞高表達，提示參與炎癥途徑［20］。突變熱點主要在功能域（激酶和Roc-Cor），提示激酶和GTPase活性失調(diào)，毒性功能增強。

2.3.4 PARK-GBA：葡萄糖腦苷酶（GBA）基因位于染色體1q21，編碼溶酶體GBA，將葡萄糖腦苷分解為葡萄糖和神經(jīng)酰胺，在鞘脂降解中起重要作用。該基因的純合或復(fù)合雜合子突變與高雪病有關(guān)，是最常見的溶酶體儲存障礙。由于GBA活性較低，高雪病時殼三糖苷酶和GBA在脾臟、肝臟和骨髓積聚升高，PD風(fēng)險增加［21］。GBA基因的雜合子、純合子或復(fù)合雜合子突變是普通人群PD重要的遺傳因素，使PD風(fēng)險增加5倍。與典型PD相比，PARK-GBA發(fā)病年齡更小，認知障礙和RBD患病率更高［22］。其余致病性常染色體顯性（VPS35、EIF4G1、DNAJC13、CHCHD2）和隱性（PINK1、DJ1、ATP13A2、GIGYF2、PLA2G6、FBXO7、DNJAC6、SYNJ1、VPS13C）基因非常罕見，常表現(xiàn)非典型特征。

3 PD病理生理機制

PD患者黑質(zhì)致密部、藍斑和其他部位存在神經(jīng)元丟失，Braak假說認為，早期病變發(fā)生在延髓和嗅球（Braak 1期和2期），然后向頭側(cè)推進至黑質(zhì)和中腦（Braak 3期和4期）出現(xiàn)臨床癥狀和體征，晚期影響皮質(zhì)區(qū)（Braak 5期和6期）。病變原因包括α-突觸核蛋白錯誤折疊和聚集、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)清除障礙、神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激。這些分子和細胞特征常伴其他關(guān)聯(lián)事件，如囊泡運輸中斷、微管完整性破壞、神經(jīng)元興奮毒性、鐵代謝失調(diào)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷等。有人認為紋狀體遠端軸突可能是PD神經(jīng)變性的起始部位，事實上所有機制都可導(dǎo)致程序性細胞死亡（凋亡）或壞死［23］。

α-突觸核蛋白是天然未折疊形式，其異常聚集對多巴胺能神經(jīng)元有毒性作用，導(dǎo)致PD相關(guān)的神經(jīng)變性。氧化應(yīng)激、基因突變和過表達可影響α-突觸核蛋白的構(gòu)象變化及其聚集，某些可激活神經(jīng)炎癥反應(yīng)，更重要的在細胞間“播種”和傳播。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者線粒體復(fù)合物1活性降低，魚藤酮可產(chǎn)生線粒體損傷，如線粒體電位降低、細胞色素C釋放、Caspase級聯(lián)激活和最終細胞死亡［24］。同樣，線粒體功能障礙如自噬功能受損對某些PD相關(guān)基因Parkin、PINK1和DJ1有害。此外，線粒體損傷促進氧化多巴胺積累和GBA減少，表明多巴胺是α-突觸核蛋白積累和溶酶體損傷的共同作用。PD患者存在先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)異常，促炎細胞因子增加和免疫細胞群改變，分子成像證實PD模型小膠質(zhì)細胞激活的炎癥反應(yīng)證據(jù)。越來越多的證據(jù)表明，腸-腦聯(lián)系是PD發(fā)病的一個促成因素，迷走神經(jīng)是α-突觸核蛋白從胃腸道傳輸?shù)较履X干的“高速公路”。此外，迷走神經(jīng)切斷和闌尾切除可能降低PD的發(fā)病風(fēng)險，但需要進一步闡明胃腸道微生物群失調(diào)、感染和炎癥觸發(fā)α-突觸核蛋白聚集作為向中樞神經(jīng)系統(tǒng)擴散PD致病機制［25］。

4 PD治療

4.1 神經(jīng)保護或疾病修飾隨著對PD發(fā)病機制的了解，提出某些神經(jīng)保護策略，某些策略可能在早期利于改變疾病進展，但結(jié)果令人沮喪。首次單胺氧化酶抑制劑（MAOI）司來吉蘭和維生素E治療PD的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，司來吉蘭對PD有延遲作用，但該藥的抗帕金森和抗抑郁特性以及安非他明代謝產(chǎn)物對結(jié)果產(chǎn)生混雜影響［26］。另一項雷沙吉蘭試驗證明其對PD有輕度益處，但對疾病進展的影響尚不確定，缺乏長期益處，因此不能推薦作為疾病修飾治療。

神經(jīng)保護策略一直具有挑戰(zhàn)性，部分原因是缺乏可靠和敏感的生物標志，而且對PD的發(fā)病機制還缺乏完全了解。最令人興奮的進展之一是使用α-突觸核蛋白單克隆抗體來減少α-突觸核蛋白聚集和毒性擴散［27］。其他正在開發(fā)的策略包括對突觸核蛋白的主動免疫、抗聚集藥物、非受體酪氨酸激酶抑制劑。此外，胰高血糖素樣肽1受體激動劑正在探索之中，特定的GBA或LRRK2修飾劑，如鹽酸氨溴索和DNL201或DNL151，目前正在基因界定的PD人群進行測試。

4.2 運動癥狀的對癥治療

4.2.1 左旋多巴：大多數(shù)PD患者在癥狀出現(xiàn)后2 a內(nèi)需要左旋多巴治療，左旋多巴是治療PD最有效的藥物，常與卡比多巴或芐絲肼聯(lián)合使用，提高卡比多巴、左旋多巴療效，增加“開”時間，減少“關(guān)”時間，且沒有運動障礙［28］。

左旋多巴除一般常見的不良反應(yīng)外，還有許多不同類型的運動障礙，最常見是峰值劑量舞蹈病或刻板現(xiàn)象和劑末現(xiàn)象。約50%患者經(jīng)歷劑末現(xiàn)象，1/3在左旋多巴治療后2 a內(nèi)出現(xiàn)運動障礙。由于擔(dān)心相關(guān)的運動障礙并發(fā)癥，許多患者不愿意在疾病初期進行左旋多巴治療，尤其是年輕PD患者。雖然PD治療必須針對每個患者進行個性化方案，但這種“左旋多巴恐懼癥”可能會延遲PD相關(guān)運動癥狀的有效緩解［29］。此外，動物或人類研究沒有證據(jù)表明左旋多巴加速疾病進展，延遲左旋多巴的啟動或延遲運動障礙的發(fā)生。一項研究比較每天150 mg、300 mg和600 mg左旋多巴與安慰劑的結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)左旋多巴的毒性證據(jù)。此外，多中心對照研究發(fā)現(xiàn)，對左旋多巴反應(yīng)持續(xù)時間短的患者，通常將每日總劑量分次作為初始策略，以試圖消除波動并防止癥狀的劑末現(xiàn)象，或通過使用MAOIs或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTIs）阻斷多巴胺代謝，以及添加多巴胺激動劑或金剛烷胺緩釋制劑延長療效［30］。

目前已開發(fā)不同的左旋多巴制劑，避免或預(yù)防左旋多巴相關(guān)并發(fā)癥以提供更理想的治療?？ū榷喟?左旋多巴緩釋膠囊（IPX066）對左旋多巴使用頻率很高但仍有運動波動的患者有效。其他有效消除運動波動的制劑，如左旋多巴-卡比多巴腸凝膠，其療效與丘腦底核（STN）腦深部刺激（DBS）相當(dāng)［31］。另一方法是對嚴重運動波動患者，使用可溶性卡比多巴/左旋多巴制劑，通過微創(chuàng)皮下途徑持續(xù)給藥，使左旋多巴水平在72 h內(nèi)保持穩(wěn)定。最近已批準一種治療PD的左旋多巴粉末制劑，用于治療“關(guān)”期?；颊吒鶕?jù)需要每天吸入5次，癥狀在10～30 min內(nèi)緩解。該藥必須主動吸入，因此常伴有嚴重咳嗽。

4.2.2 抗膽堿藥：苯海索和苯托品可拮抗膽堿受體對紋狀體中間神經(jīng)元的影響，主要用于減少震顫，對運動遲緩沒有影響。膽堿拮抗劑可引起多種不良反應(yīng)，如認知障礙、意識混亂、幻覺、視力模糊、口干、便秘和尿潴留等。這些不良反應(yīng)限制了抗膽堿能藥物在PD治療中的應(yīng)用。

4.2.3 抗谷氨酸能藥物：金剛烷胺是治療左旋多巴相關(guān)運動障礙的主要藥物，除具有抗谷氨酸/NMDA受體拮抗劑作用外，還刺激內(nèi)源性多巴胺的釋放，阻斷多巴胺從突觸間隙再攝取，并具有抗膽堿能特性。睡前服用金剛烷胺或緩釋劑，可改善運動障礙和運動波動。金剛烷胺緩釋劑顯著減少“關(guān)”和增加“開”平均時間，而沒有棘手的運動障礙。最常見的不良反應(yīng)是視覺幻覺、周圍水腫和頭暈［32］。另一種金剛烷胺制劑Osmolex ER，可全天候提供金剛烷胺濃度，早晨服用，在清醒時達到最高血漿水平，在夜間濃度最低，腎臟損害患者禁用。

MAOIs司來吉蘭和雷沙吉蘭最常用于早期輕度PD，但對左旋多巴相關(guān)運動并發(fā)癥的中晚期PD患者也有效。另一MAOIs沙芬酰胺每天服用1次可增加平均“開”時間，減少“關(guān)”時間。沙芬酰胺是一種可逆性MAOI，還可減少神經(jīng)元多巴胺的再攝取，阻斷電壓依賴性激活的鈉通道和細胞內(nèi)鈣離子進入，從而減少神經(jīng)元谷氨酸的釋放［33］。

4.2.4 多巴胺激動劑：多巴胺受體激動劑刺激D2樣（D1和D5）和D1樣（D2、D3和D4）受體，對早期PD可延緩左旋多巴相關(guān)的運動波動和運動障礙。臨床常用的非麥角多巴胺激動劑包括普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀和阿撲嗎啡。多巴胺激動劑可作為運動癥狀的單一療法，也可在左旋多巴不能充分控制癥狀或出現(xiàn)運動波動時作為輔助療法［34］。多巴胺激動劑最常見不良反應(yīng)包括直立性低血壓、嗜睡、幻覺和腿部水腫，還與高頻率行為問題有關(guān)，如病理性賭博、強迫性購物、過度性行為和沖動控制障礙（ICD）。PD患者的ICD常伴精神癥狀，更容易出現(xiàn)多巴胺失調(diào)綜合征，是一種與過度使用多巴胺能藥物有關(guān)的成癮行為。多巴胺激動劑主要用于PD早期治療，在使用左旋多巴之前以及用于有運動波動的患者，以延長左旋多巴的療效［35］。

4.2.5 兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：COMTIs（恩他卡朋、托卡朋和奧匹卡朋）阻斷外周左旋多巴的降解，此外，托卡朋還阻斷左旋多巴和多巴胺的中樞降解，增加中樞左旋多巴和多巴胺水平，但托卡朋相關(guān)的肝毒性限制了其應(yīng)用。奧匹卡朋是一種新型的COMTI，每天服用1次（50 mg）能顯著減少“關(guān)”時間。COMTIs的主要作用是延長左旋多巴的效果，因此，對于有左旋多巴相關(guān)運動波動的患者可作為輔助藥物。COMTIs的耐受性好，不良反應(yīng)包括惡心、體位性低血壓、腹瀉和尿液橙色變［36］。

4.2.6 腺苷A2受體拮抗劑：伊曲茶堿（Nourianz）作為PD患者左旋多巴/卡比多巴治療出現(xiàn)“關(guān)”期發(fā)作的輔助治療，對左旋多巴相關(guān)運動波動的有一定療效。一般耐受性好，但可引起或加重運動障礙、頭暈、便秘、惡心、幻覺和失眠。

4.3 左旋多巴抵抗和非運動癥狀的治療

4.3.1 左旋多巴抵抗：左旋多巴抵抗癥狀包括構(gòu)音障礙和吞咽困難、步態(tài)凍結(jié)、姿勢不穩(wěn)和自主神經(jīng)障礙。凍結(jié)步態(tài)可出現(xiàn)在“關(guān)”或“開”期，雖然“關(guān)”期凍結(jié)可隨著藥物的優(yōu)化而改善，但“開”凍結(jié)步態(tài)通常對藥物治療抵抗。注射肉毒素可有效控制對左旋多巴抵抗作用的高振幅靜止和姿勢性手部震顫，對其他非左旋多巴反應(yīng)性PD癥狀，如上瞼痙攣、眼瞼開放失調(diào)癥，頸、軀干前屈，磨牙、流涎、多汗癥、膀胱過度活躍和便秘也有療效［37］。

4.3.2 非運動癥狀：非運動癥狀是PD的重要組成部分，包括抑郁、焦慮、淡漠、精神病、沖動控制障礙、認知障礙、癡呆、自主神經(jīng)功能障礙、失眠、RBD、嗅覺障礙、疼痛和疲勞等。非運動癥狀影響生活質(zhì)量甚至比運動癥狀更嚴重。多奈哌齊、卡巴拉汀和美金剛對PD相關(guān)癡呆有一定的療效。PD癡呆或抗PD藥物常引起幻覺，喹硫平和氯氮平治療有效［38］。匹莫范色林是一種具有高親和力的非多巴胺能和選擇性5-羥色胺反向激動劑，用于治療PD相關(guān)的幻覺和妄想。膽堿酯酶抑制劑除改善認知外，還可減少幻覺，改善姿勢穩(wěn)定及減少某些患者跌倒的頻率。睡眠障礙可輔以鎮(zhèn)靜催眠藥、三環(huán)抗抑郁藥、米氮平、曲唑酮、奎硫平或夜間多巴胺能療法。白天過度嗜睡可能對哌甲酯、莫達非尼或阿莫非尼有效。PD相關(guān)自主神經(jīng)障礙，如體位性低血壓可通過補充鹽、氟氫化可的松、米多君和屈西多巴保守治療。肉毒素注入膀胱壁可改善膀胱功能障礙，改變飲食結(jié)構(gòu)和藥物利那洛肽和盧比前列酮對便秘有效［39］。

4.4 外科治療

4.4.1 腦深部刺激：盡管有最佳的藥物治療，許多中晚期PD患者由于反應(yīng)波動、棘手的運動障礙或?qū)ψ笮喟蜔o反應(yīng)而生活質(zhì)量較差。植入脈沖發(fā)生器DBS在很大程度上取代立體定向丘腦、蒼白球切開術(shù)及消融手術(shù)方法。DBS的主要優(yōu)點是刺激參數(shù)可根據(jù)患者的需求定制，以優(yōu)化治療。丘腦DBS最常用于控制特發(fā)性震顫患者的高振幅震顫，但STN或蒼白球（GPi）是治療PD患者伴致殘性震顫和左旋多巴相關(guān)運動并發(fā)癥最常用的靶點［40］。一項DBS與最佳藥物治療的比較研究發(fā)現(xiàn)，接受DBS治療的患者6個月后“開”時間明顯優(yōu)于最佳藥物組，但DBS組發(fā)生嚴重不良事件的總風(fēng)險是藥物治療組的3.8倍［41］。雖然DBS是一種有效的治療策略，但成功與否取決于患者選擇以及醫(yī)生的經(jīng)驗和技能，需要更多的研究以探索更優(yōu)結(jié)果和減少并發(fā)癥。

4.4.2 細胞替代療法：早期胚胎組織細胞移植治療PD的結(jié)果不一，盡管某些移植患者表現(xiàn)初步改善，但多數(shù)患者移植后仍發(fā)展為“關(guān)”運動障礙，倫理問題及組織的有限可用性限制了胚胎移植的臨床應(yīng)用。近年研究發(fā)現(xiàn)，從人體細胞產(chǎn)生多巴胺能神經(jīng)元的分化方案有效提高PD細胞移植的來源［42］。人類胚胎干細胞系和體細胞可轉(zhuǎn)化為真正的中腦多巴胺能細胞用于臨床。一項使用單性生殖干細胞（來源于化學(xué)誘導(dǎo)的未受精卵母細胞）治療PD研究報告，該方法無任何不良反應(yīng)。歐洲正在進行相關(guān)實驗，盡管干細胞來源的細胞比胎兒細胞具有優(yōu)勢，包括幾乎無限的可用性，但在進入臨床之前，必須解決潛在致瘤性、免疫抑制治療、脫靶效應(yīng)、手術(shù)遞送裝置等幾個關(guān)鍵問題［43］。最后，PD基因治療是一新興領(lǐng)域，在MRI引導(dǎo)下，將編碼芳香L-氨基酸脫羧酶（VY-AADC01）互補DNA的腺相關(guān)病毒載體2型血清型輸送到殼核，PET評估發(fā)現(xiàn)高達42%的殼核覆蓋率和79%酶活性增加，臨床結(jié)果改善呈劑量效應(yīng)，增加患者“開”時間而無運動障礙和生活質(zhì)量問題［44］。

對PD發(fā)病機制的認識以及PD相關(guān)的對癥治療已取得很大進展，但目前還無有效的神經(jīng)保護或疾病修飾療法以減緩疾病進展。PD的生理、心理、社會和經(jīng)濟負擔(dān)令人擔(dān)憂，且仍然是最具挑戰(zhàn)性的治療障礙，尤其在疾病的晚期。