柴永馨，溫瑩，畢愛玲，畢宏生

糖尿病的發(fā)病率目前在我國依然處于快速增長階段，糖尿病在眼部的主要并發(fā)癥表現(xiàn)為糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR），其中糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是引起視力下降的重要因素。DME 發(fā)病早期患者癥狀可能不明顯，當(dāng)病變發(fā)展至中后期可導(dǎo)致患者的視覺功能嚴重受損。調(diào)查統(tǒng)計DME 在DR 中發(fā)病率高達2.7%～11.0%，27.0%的Ⅰ型糖尿病患者在發(fā)病9 年內(nèi)出現(xiàn)DME[1]，發(fā)病率與肥胖和久坐不動的生活方式密切相關(guān)，在Ⅱ型糖尿病的老年患者中這一比例更高[2]。

1 西醫(yī)研究現(xiàn)狀

1.1 病因病理

視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮功能障礙和慢性低水平炎癥在DME 病情進展中起著重要作用。血糖水平的升高會導(dǎo)致高滲性視網(wǎng)膜毛細血管分泌的細胞外液增多，從而使視網(wǎng)膜氧含量降低、靜脈擴張、視網(wǎng)膜內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）濃度增加、生長因子水平失調(diào)、黃斑增厚水腫[1]。美國糖尿病視網(wǎng)膜病變早期治療研究小組將DME分為局灶型、彌漫型和局部缺血型3 型[3]。

1.2 治療進展

1.2.1 控制血糖 對于糖尿病原發(fā)病的控制是首要的，血糖水平過高出血風(fēng)險大，傷口不易愈合，尤其對于開展有創(chuàng)手術(shù)風(fēng)險較大。1 項試驗研究了726 例無視網(wǎng)膜病變的I 型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)強化血糖控制能降低76.0%患視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險[4]。

1.2.2 抗VEGF 藥物 與之前的一線治療相比，抗VEGF 治療對維持和改善視力有更加明顯的療效[5]。從2009 年到2014年，接受抗VEGF 治療的患者增加了7 倍，抗VEGF 治療占DME 治療的比例也從11.6%上升至61.9%[6]。

阿柏西普商品名為“艾力雅”（eylea），是全球首個融合蛋白。有研究以單眼DME 患者的健眼為對照組，連續(xù)3 個月患眼行阿柏西普玻璃體腔注射2 mg，每個月1 次，治療后視網(wǎng)膜小動脈明顯收縮，黃斑下脈絡(luò)膜厚度和黃斑中心凹厚度（central macular thickness,CMT）均變薄，最佳矯正視力（best corrected visual acuity,BCVA）升高，有效改善了視網(wǎng)膜血流微循環(huán)[7]。VIVID 和VISTA 2 項研究[8]發(fā)現(xiàn)，入組前已接受過抗VEGF 治療的患者與未接受過的患者有效性基本一致，說明阿柏西普對其他抗VEGF 制劑耐藥的患者仍然有效。Campos等[9]發(fā)現(xiàn)DME 患者在初次注射后12 個月療效顯著,且無不良事件發(fā)生，證明了阿柏西普治療DME 的有效性和安全性。

貝伐單抗商品名為“阿瓦斯丁”（avastin），可拮抗所有VEGF-A 亞型。BEVORDEX 研究對比了貝伐單抗和地塞米松緩釋劑植入治療DME 的效果，BCVA 改善率均從第12 個月維持到了第24 個月，地塞米松組BCVA 平均提高6.9 個字母，貝伐單抗組平均提高9.6 個字母，但地塞米松組的眼壓升高比率更高[10]。

雷珠單抗商品名為“諾適得”（lucentis），是國際最早上市且專為眼科疾病而設(shè)計的抗VEGF 制劑。1 項研究對患有DME 相關(guān)的視覺障礙的患者按需多次行雷珠單抗玻璃體腔注射0.5 mg，在第12 個月，BCVA 較基線平均增加7.4 個字母，BCVA＞70 個字母患者比例從13.2%上升到36.8%[11]。REFINE 研究將DME 患者隨機接受0.5 mg 雷珠單抗按需治療或激光治療方案，在第12 個月，雷珠單抗組BCVA 平均增益是基線的7.8 個字母，激光組則為2.5 個字母[12]。

康柏西普商品名為“朗沐”（conbercept），由我國自主研發(fā)，于2013 年11 月在我國上市，有較長的半衰期。研究發(fā)現(xiàn)，康柏西普組和雷珠單抗組第12 個月的BCVA 字母數(shù)分別平均提高了（9.3±5.2）個和（8.9±4.4）個，且均無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，但雷珠單抗組注射次數(shù)高于康柏西普組[13]?？蛋匚髌湛煽刂品窃鲋承蕴悄虿∫暰W(wǎng)膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR）患者新生血管生長,對DME 有一定程度的改善和吸收[14]。

1.2.3 抗炎類藥物 因為DME 的病情進展與炎癥因子密切相關(guān)，治療給予抗炎藥可以改善炎癥反應(yīng)。

糖皮質(zhì)激素：治療DME 已有60 多年歷史，主要是通過減少VEGF 介導(dǎo)的血管生長和降低炎癥刺激來穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障[15]，常被用于抗VEGF 治療抵抗的患者。但其注射后藥物濃度到達峰值時會產(chǎn)生一定的毒副作用，目前已知的副作用主要有繼發(fā)性白內(nèi)障和高眼壓。（1）地塞米松緩釋劑，商品名為“傲迪適”（ozurdex），是一種可降解眼內(nèi)植入劑，于2018年3 月在國內(nèi)上市。多項研究發(fā)現(xiàn)，對抗VEGF 耐藥的患者，患眼行地塞米松植入后BCVA 顯著上升，CMT 顯著下降，眼壓升高常見，但多在正常范圍之內(nèi)[16-17]。因此，它被認為是治療對抗VEGF 注射有耐藥性的DME 患者的有效和安全的治療選擇。（2）曲安奈德，是一種合成的糖皮質(zhì)激素，其針對DME 的給藥方式有玻璃體腔內(nèi)注射和經(jīng)Tenon 囊下注射兩種，兩種方式均有顯著療效，前者療效明顯,但副作用多；后者副作用較少,但療效也有折扣[18]。有研究對比了不同劑量曲安奈德球后注射的療效，20 mg 組和40 mg 組均改善明顯并無組間差異，且40 mg 組眼壓升高率和晶狀體混濁率較高，說明20 mg 曲安奈德球后注射是治療DME 的最佳劑量[19]。相比抗VEGF 藥物，曲安奈德的注射次數(shù)少，但眼壓升高率更大[20]。（3）醋酸氟氫松緩釋劑，商品名為iluvien，2014 年9 月在美國上市，國內(nèi)目前尚未引進。其僅需單次植入，植入后可緩慢釋放長達3 年，相對抗VEGF 治療奏效時間更為持久。英國國家健康和護理優(yōu)化研究所認為醋酸氟輕松植入更適用于人工晶體眼[21]。研究發(fā)現(xiàn)低劑量（0.2μg）和高劑量（0.5μg）醋酸氟輕松治療都顯著改善了DME 患者的BCVA，但是其青光眼與白內(nèi)障手術(shù)率皆高于假注射組，總的來說，低劑量醋酸氟輕松治療DME 的風(fēng)險收益比最高[22]。1 項針對玻璃體切除眼DME 患者的研究顯示，相比地塞米松，醋酸氟輕松療效更為持續(xù)穩(wěn)定，且對地塞米松治療6 個月無效的患者同樣有顯著療效[23]。

非甾體抗炎藥：吲哚美辛是吲哚芳基乙酸衍生物，理論上可穩(wěn)定血-房水屏障，以減弱黃斑區(qū)炎癥反應(yīng)。但對VEGF誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變兔模型行吲哚美辛玻璃體腔注射，效果不佳[24]。不過未來可逐步尋找高效的劑型及給藥途徑，降低副作用，非甾體抗炎藥還是有著深遠的前景。

腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）拮抗劑：TNF 與炎癥反應(yīng)的發(fā)生機制有關(guān)，常用的TNF 拮抗劑有英夫利昔單抗、阿達木單抗和依那西普，其在眼科多應(yīng)用于葡萄膜炎的治療。1 項三期臨床試驗對DME 患者行英夫利昔單抗靜脈注射，第一組基線期BCVA 為（23.5±10.3）個字母，在第0、2、6、14 周靜脈注射英夫利昔單抗后BCVA 提高至（30.41±3.4）個字母，在第16、18、22、30 周使用安慰劑后，BCVA 尚維持在（31.4±12.1）個字母；第二組基線期BCVA 為（31.6±5.1）個字母，在第0、2、6、14 周使用安慰劑后降至（28.8±11.6）個字母，在第16、18、22、30 周靜脈注射英夫利昔單抗后又改善至（35.4±11.2）個字母，證明了靜脈注射英夫利昔單抗治療DME 的療效[25]。而另1 項研究則采取玻璃體腔注射TNF 拮抗劑的方式治療難治性DME，結(jié)果英夫利昔單抗和阿達木單抗均無明顯療效，且英夫利昔單抗組眼內(nèi)炎發(fā)生率高[26]。所以TNF 拮抗劑治療DME 的給藥方式、劑量、劑型都還尚需探討，且需更多大樣本臨床試驗數(shù)據(jù)的支持。

1.2.4 改善微循環(huán)的藥物 除必要的降血糖藥物外，可使用改善微循環(huán)的藥物促進滲出吸收，如羥苯磺酸鈣、卵磷脂絡(luò)合碘片、復(fù)方樟柳堿注射液等。有研究報道了口服羥苯磺酸鈣膠囊比口服復(fù)合維生素與阿司匹林治療DME 的效果更佳[27]，亦有研究發(fā)現(xiàn)羥苯磺酸鈣聯(lián)合視網(wǎng)膜激光治療明顯優(yōu)于單純視網(wǎng)膜激光治療[28]。而卵磷脂絡(luò)合碘膠囊聯(lián)合抗VEGF 治療，也可以有效的促進水腫消退[29]。復(fù)方樟柳堿注射液是氫溴酸樟柳堿與鹽酸普魯卡因的復(fù)合制劑，可增加眼缺血區(qū)血管活性物質(zhì)的水平，有研究對DME 患者采用復(fù)方樟柳堿顳淺動脈旁皮下注射，患者BCVA、對比敏感度（contrast sensitivity function,CSF）與振蕩電位顯著改善[30]。

1.2.5 激光治療 在糖皮質(zhì)激素和抗VEGF 藥物用于DME之前，激光治療是DME 治療的一線方案，但激光在解決水腫癥狀的同時，對于視網(wǎng)膜也有一定程度的損害。常用的激光方式有全視網(wǎng)膜光凝（panretinal photocoagulation，PRP）、局部光凝、格柵樣光凝和微脈沖光凝。Jorge 等探討了單一激光光凝療治療DME 的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)在1～3 年內(nèi)，激光光凝有效緩解了DME，相比不進行其他干預(yù)大大降低了視力喪失的機會，微脈沖激光與標準激光一樣有效，且安全性更高[31]。微脈沖波長為577 nm，與傳統(tǒng)激光相比，微脈沖激光治療不會損傷視網(wǎng)膜，而是被視網(wǎng)膜色素上皮選擇性吸收，安全性更高，且能通過減少視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的炎性反應(yīng)而發(fā)揮作用[32]。

1.2.6 手術(shù)治療 玻璃體在DME 的發(fā)病機制中起著重要的作用，糖尿病患者中無DME 患者的玻璃體后脫離（posterior vitreous detachment，PVD）發(fā)生率高于DME 患者，因為玻璃體機械性的牽拉也可導(dǎo)致黃斑水腫[33]，這為玻璃體切割術(shù)治療DME 奠定了病理學(xué)基礎(chǔ)。Pessoa 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體切割術(shù)前CMT 中位數(shù)為491.0 μm，術(shù)后12 個月降到了232.7 μm，且60.0%的病例BCVA 改善≥10 個字母。與單純玻璃體切割術(shù)相比，玻璃體切割術(shù)聯(lián)合內(nèi)界膜剝離術(shù)能更明顯地改善DME[35]。

2 中醫(yī)研究現(xiàn)狀

2.1 病因病機

糖尿病，即中醫(yī)所述“消渴病”，其所引起的視覺障礙在中醫(yī)學(xué)中統(tǒng)稱為“消渴目病”，在古籍中屬于“視瞻昏渺”“云霧移睛”“血灌瞳神”“暴盲”“蠅翅黑花”等范疇?！度彘T事親》[36]認為“消渴病”屬于“多變聾盲、瘡癢、痤痱之類”；《河間六書》[37]同樣記載“消渴癥”可“變?yōu)槿改炕騼?nèi)障”。對于黃斑病變所引起的視物變形，《審視瑤函》和《證治準繩》中也有“視大為小”“視直如曲”的記載[38]?！端貑枴穂39]記載：“中央生濕，濕生土，土生甘，甘生脾，脾生肉，肉生肺，脾主口。其在天為濕，在地為土，在體為肉，在臟為脾，在色為黃?！币约啊爸T濕腫滿，皆屬于脾”。多數(shù)醫(yī)家認為黃斑水腫的發(fā)病以脾為本，且肝開竅于目，腎主水，DME的病機與肝、脾、腎三臟功能失司均有著密切關(guān)系。在八綱辨證方面，雖然歷來醫(yī)家普遍認為“消渴病”基本病機為陰虛燥熱，但糖尿病黃斑水腫多消渴遷延已久而發(fā)病，久病多虛，耗氣傷陰，氣陰兩虛是疾病最終轉(zhuǎn)歸；本病本虛標實，主要病理產(chǎn)物為痰飲瘀血，所以實證多表現(xiàn)為氣滯血瘀、痰瘀互結(jié)[38,40-41,43]。

2.2 治療進展

2.2.1 中藥治療 虛證治療注重健脾利濕、益氣養(yǎng)陰；實證治療注重活血化瘀。1 項薈萃分析發(fā)現(xiàn)治療黃斑水腫的處方中，使用頻次最高的中藥是茯苓，使用最多的中藥組合是白術(shù)加茯苓，反向論證了健脾利濕在DME 治療中的權(quán)威性[42]。謝春光[43]認為益氣養(yǎng)陰是治療本病的核心。達明飲由黃芪、黃精、蒲黃、三七等組成,有益氣健脾養(yǎng)陰、祛瘀利水明目之效，有研究針對氣陰兩虛證及瘀血阻絡(luò)證的DME 予達明飲加減治療，其總有效率高達90%，療效顯著優(yōu)于羥苯磺酸鈣[44]。中成藥芪明顆粒由黃芪、葛根、枸杞子、茺蔚子等中藥組成，在眼科應(yīng)用廣泛，有益氣生津、通絡(luò)明目之效。1 篇薈萃分析發(fā)現(xiàn)芪明顆粒治療DME 療效顯著，且安全性高[45]。接傳紅[46]則認為DME 的發(fā)展與氣、血、水的代謝失調(diào)相關(guān),治療應(yīng)以益氣溫陽利水為法,臨床應(yīng)用補陽湯加減方多獲良效。梁貴廷[47]認為DME 的病機為腎氣虧虛，虛久則瘀阻，對于腎虛血瘀型DME 患者，使用逐瘀固本方治療，糖化血紅蛋白與CMT 的改善均優(yōu)于安慰劑組。

2.2.2 針灸治療 現(xiàn)代研究[48]發(fā)現(xiàn)針灸可以釋放緩激肽、乙酰膽堿，抑制TNF 的合成釋放，起到擴張血管，解除血管壁平滑肌痙攣作用，有助于視網(wǎng)膜炎癥和水腫的消退。針灸治療秉承辨證論治的觀念，選穴多集中在脾胃經(jīng)及其相關(guān)穴[49]，如脾俞、足三里、豐隆等，旨在健脾利濕；睛明、攢竹、太陽、球后、絲竹空等眼周穴位亦為常用選穴，旨在調(diào)節(jié)眼周氣血。周宏宇等[50]予雷珠單抗治療后復(fù)發(fā)性DME 患者針刺治療，對照組則繼續(xù)行雷珠單抗治療，治療1 個月后，針刺組的BCVA 明顯優(yōu)于對照組,有效率為97.87%，顯著高于對照組的80.44%。劉芳等[51]對比了針灸和熱熨治療DR，選穴睛明、太陽、曲池、足三里等，通過癥狀積分對比療效，針刺組療效優(yōu)于熱熨組。且相對西醫(yī)治療來說，針灸可減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān)。除了常規(guī)針刺治療，穴位注射、撳針、梅花針也屬針灸治療的常見方式。周立娜等[52]發(fā)現(xiàn)穴位注射聯(lián)合益氣明目湯可有效治療DR，優(yōu)于單純和血明目片口服。

2.2.3 外用治療 中藥的熱熨、熏蒸、霧化、耳穴壓豆等是中醫(yī)眼科常見的外用療法。熱熨療法是將中藥加熱后，在患者病位處來回旋轉(zhuǎn)熨帖，從而達到改善局部血流狀態(tài)的一種方法，在臨床也配合熏蒸霧化等聯(lián)合應(yīng)用。有研究使用溫通散熱熨治療早期DR,發(fā)現(xiàn)熱熨療法可有效改善視網(wǎng)膜中央靜脈血流速度，且降低眼動脈與視網(wǎng)膜中央動脈血流的阻力指數(shù)[53]。耳穴壓豆是中醫(yī)特色療法，耳廓表面可視為人體反射區(qū)，選取耳穴予壓豆治療，同時聯(lián)合補氣升清疏肝活血的中藥進行離子透入，有效改善氣虛血瘀型DR 患者的視力及眼底狀況[54]。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療研究現(xiàn)狀

3.1 中醫(yī)藥與抗VEGF 藥物聯(lián)合

楊波[55]在雷珠單抗聯(lián)合激光的西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用健脾益氣活血利水方，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療相比單純西醫(yī)治療有效率高且并發(fā)癥少。消腫方是由黃芪、桂枝、茯苓等組成的方劑，王建偉等[56]將其應(yīng)用于脾腎陽虛兼瘀阻目絡(luò)型DME 患者，治療3 個月后，消腫方聯(lián)合康柏西普組視力提升顯著高于安慰劑聯(lián)合康柏西普組。宋莉等[57]對DME 患者行每個月1次，連續(xù)3 個月的雷珠單抗玻璃體腔注射，治療組額外加服益氣聰明湯，在第1 個月兩組視力改善有效率無明顯差別，但第6 個月治療組有效率顯著高于治療組，說明聯(lián)合治療效果較為穩(wěn)固，可延長DME 復(fù)發(fā)時間。

3.2 中醫(yī)藥與抗炎藥聯(lián)合

馬素紅等[58]在曲安奈德玻璃體腔注射的基礎(chǔ)上，加用自擬化瘀明目湯聯(lián)合針刺療法，聯(lián)合治療組總有效率為89.74%，基礎(chǔ)組為69.23%。曾志成等[59]的研究中，治療組聯(lián)合益氣養(yǎng)陰活血利水方與球后注射曲安奈德治療DME，觀察組為單純注射曲安奈德，治療組患者血清和玻璃體液中的TNF-α、sICAM-1 均低于觀察組，而視力和CMT 改善均優(yōu)于觀察組，且出現(xiàn)眼壓升高的比例低于觀察組，益氣養(yǎng)陰活血利水方可提高患者視功能，這一結(jié)果或與其降低炎性分子濃度密切相關(guān)。

3.3 中醫(yī)藥與激光聯(lián)合

莊曾淵常采用小柴胡湯合當(dāng)歸芍藥散治療漿液性視網(wǎng)膜色素上皮脫離，此方有活血利水疏行氣機之功效，洪蘭等[60]用此方聯(lián)合激光治療DME，12 個月后BCVA 提高顯著優(yōu)于單純激光組。陳美榮等[61]應(yīng)用微脈沖與傳統(tǒng)激光聯(lián)合中藥益氣通絡(luò)利水方治療DME，3 個月后有效率80.56%，單純激光組有效率為68.42%。當(dāng)歸四逆湯出自《傷寒雜病論》，郜會龍等[62]采用此方聯(lián)合激光光凝治療DME，20 d 后CMT 的降低與視力提升均優(yōu)于單純激光治療。密蒙花方是密蒙花和交泰丸基礎(chǔ)上加黃芪、益母草等組成，有益氣養(yǎng)陰，活血明目之效，夏偉等[63]用此方聯(lián)合577 nm 黃斑區(qū)格柵樣光凝治療DME，效果顯著優(yōu)于單純光凝治療。

3.4 中醫(yī)藥與改善微循環(huán)藥物聯(lián)合

王曉蘭等[64]聯(lián)合應(yīng)用卵磷脂絡(luò)合碘與芪明顆粒治療糖尿病囊樣黃斑水腫，發(fā)現(xiàn)比單純口服卵磷脂絡(luò)合碘，聯(lián)合治療更能提高視力，提高水腫吸收效果。

4 小結(jié)

DME 早期癥狀不明顯，所以患者對其重視度不夠，延誤治療從而導(dǎo)致視力嚴重下降。且DME 常反復(fù)發(fā)作，嚴重影響糖尿病患者的日常生活。西醫(yī)治療針對疾病的癥狀和體征，而中醫(yī)治療則更注重于針對病因，從源頭治療。以上的治療方式在臨床DME 的治療中常根據(jù)患者病情聯(lián)合應(yīng)用，從而取得治療效果最大化。中西醫(yī)結(jié)合治療可達到標本兼治的效果，實現(xiàn)互通互補的優(yōu)勢，調(diào)節(jié)整體體質(zhì)，提高生活質(zhì)量，且安全性高，具有較高的臨床使用價值和應(yīng)用前景,愈發(fā)成為DME 的首選治療方式。本文就目前DME 治療的進展進行綜述性概括，未來DME 治療的研究方向尚有較大空間。