鄭 橋，李詠梅，顧 瑤，謝 敏，陳曉婭，付佳亮，韓永良

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016)

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，為中青年非創(chuàng)傷性致殘的主要原因[1]。40%～65%的MS患者存在認(rèn)知受損[2]。伴有認(rèn)知障礙的MS患者灰白質(zhì)灌注減低，深部灰質(zhì)體積減少[3-4]。邊緣系統(tǒng)內(nèi)扣帶皮層萎縮與認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切[5]?？蹘邮沁吘壪到y(tǒng)的主要部分，在經(jīng)典Papez環(huán)路中作為關(guān)鍵神經(jīng)部位參與情緒活動，亦涉及認(rèn)知過程，具有多方面的生理心理功能，但目前尚缺乏關(guān)于MS患者扣帶皮層亞區(qū)改變對認(rèn)知的影響的研究。本研究評價復(fù)發(fā)緩解型MS(relapsing remitting MS， RRMS)扣帶皮層各亞區(qū)結(jié)構(gòu)和灌注改變及其與認(rèn)知評分的相關(guān)性，觀察這些改變對RRMS患者認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年5月—2018年10月28例于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床診斷為RRMS的患者(MS組)，男10例，女18例，年齡18～60歲，平均(40.1±14.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)2017年修訂的McDonald標(biāo)準(zhǔn)[6]診斷RRMS；②常規(guī)MRI示腦組織存在MS病灶，無腦缺血灶、腦梗死、腫瘤和腦萎縮；③既往無腦血管病、腦腫瘤等神經(jīng)系統(tǒng)疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個月有使用糖皮質(zhì)激素史或MS復(fù)發(fā)史；②圖像質(zhì)量欠佳；③MR檢查禁忌證。選取同期28名健康志愿者為對照組，男9名，女19名，年齡22～60歲，平均(37.3±14.6)歲；既往無神經(jīng)精神疾病史，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，查體無明確神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，常規(guī)MRI未見明顯異常。所有受試者均為右利手。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：2016-67)，受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa HDxt 3.0T MR掃描儀，8通道相控陣標(biāo)準(zhǔn)頭部線圈，囑受試者掃描過程中保持安靜、清醒。掃描參數(shù)：3D偽連續(xù)動脈自旋標(biāo)記(pseudo-continuous arterial spin labeling, pCASL)，TR/TE 4 521 ms/9.8 ms，翻轉(zhuǎn)角155°，標(biāo)記延遲時間(post label delay, PLD)1 525 ms，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，矩陣512×8，層厚4 mm，掃描時間4 min 22 s，共采集60幀圖像；軸位3D-T1WI，TR/TE 8 300 ms/3.3 ms，翻轉(zhuǎn)角12°，矩陣256×256，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，層厚1.0 mm，層數(shù)156。

對受試者進(jìn)行認(rèn)知評估，以數(shù)字廣度測驗(digital span test, DST)評估注意力和短時記憶能力；以數(shù)字符號轉(zhuǎn)換測驗(symbol digital modalities test, SDMT)評估注意力和信息處理速度[7]；采用Rey聽覺詞語學(xué)習(xí)測試(rey auditory verbal learning test, RAVLT)評估言語記憶，包括即時記憶和短延遲回憶；以Rey-Osterrich復(fù)雜圖形測驗(complex figure test, CFT)評估視覺空間結(jié)構(gòu)能力和視覺記憶能力[8]。對RRMS患者行擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(expanded disability scale score, EDSS)評分。

1.3 數(shù)據(jù)處理 采用GE Function Tool軟件處理3D pCASL數(shù)據(jù)，獲得腦血流量(cerebral blood flow, CBF)圖。以Matlab平臺SPM 8軟件進(jìn)行圖像預(yù)處理：①將結(jié)構(gòu)像與灌注圖像配準(zhǔn)；②將CBF圖配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(Montreal neurological institute template, MNI)的標(biāo)準(zhǔn)大腦空間，獲得配準(zhǔn)后的CBF圖(圖1、2)；③平滑。采用Freesurfer軟件(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)對3D-T1WI進(jìn)行預(yù)處理，包括去除頭動、標(biāo)準(zhǔn)化、去除非腦結(jié)構(gòu)、平滑及圖像重建?；诖竽X亞區(qū)模板提取扣帶皮層各亞區(qū)(圖3)的皮層灌注及皮層厚度值，以Matlab平臺的RESTplus(http://restfmri.net/forum/RESTplusV1.2)軟件對圖像之間的體素差異進(jìn)行調(diào)整。

圖1 RRMS患者女，42歲，配準(zhǔn)后CBF圖 圖2 健康志愿者女，26歲 配準(zhǔn)后CBF圖

圖3 劃分雙側(cè)扣帶皮層亞區(qū)示意圖 A.左側(cè)扣帶皮層亞區(qū)，粉色為前扣帶皮層喙部、黃色為前扣帶皮層尾部、白色為后扣帶皮層、藍(lán)色扣帶皮層峽部； B.右側(cè)扣帶皮層亞區(qū)，天藍(lán)色為前扣帶皮層喙部、紅色為前扣帶皮層尾部、綠色為后扣帶皮層、深藍(lán)色為扣帶皮層峽部

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件。符合正態(tài)分布的計量資料采用±s表示，計數(shù)資料以頻數(shù)表示。以獨立樣本t檢驗比較2組間認(rèn)知評價及MRI參數(shù)的差異，以χ2檢驗比較組間性別分布。采用Pearson相關(guān)和偏相關(guān)分析MS組MRI參數(shù)及一般資料與認(rèn)知評分的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組間一般資料及認(rèn)知評價結(jié)果比較 2組年齡(t=0.73，P=0.47)、性別(χ2=0.80，P=0.78)及教育年限(t=-1.92，P=0.06)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。MS組患者病程1～16年，平均(5.73±4.62)年；EDSS評分(4.50±1.86)分。2組間DST、SDMT、RAVLT及CFT認(rèn)知評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)，見表1。MS組患者年齡與DST(r=-0.60)、SDMT(r=-0.54)、RAVLT(r=-0.49)及CFT(r=-0.39)呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)，教育年限與DST(r=0.55)、SDMT(r=0.53)、RAVLT(r=0.66)及CFT(r=0.71)呈正相關(guān)(P均<0.05)。

表1 MS組與對照組間認(rèn)知評分比較(分，±s)

表1 MS組與對照組間認(rèn)知評分比較(分，±s)

組別DSTSDMTRAVLTRAVLT延遲CFTCFT延遲MS組(n=28)12.79±2.5644.00±15.2339.25±13.076.29±2.5118.54±4.4515.98±4.96對照組(n=28)15.43±2.2257.52±15.7551.04±12.158.50±3.2022.64±5.3521.27±5.84t值-4.13-3.27-3.49-2.88-3.12-3.65P值<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01

2.2 MS組扣帶皮層的灌注及結(jié)構(gòu)改變 與對照組相比，MS組左側(cè)前扣帶皮層尾部、雙側(cè)扣帶皮層峽部及雙側(cè)后扣帶皮層CBF值減低(P均<0.05)，見表2；其雙側(cè)扣帶皮層峽部及左側(cè)后扣帶皮層變薄，右側(cè)前扣帶皮層喙部皮層厚度增加(P均<0.05)，見表3。

表2 MS組與對照組扣帶皮層亞區(qū)CBF比較[ml/(100 g·min)，±s]

表2 MS組與對照組扣帶皮層亞區(qū)CBF比較[ml/(100 g·min)，±s]

組別左側(cè)前扣帶皮層喙部前扣帶皮層尾部扣帶皮層峽部后扣帶皮層右側(cè)前扣帶皮層喙部前扣帶皮層尾部扣帶皮層峽部后扣帶皮層MS組(n=28)51.21±21.7353.62±12.2258.31±9.8762.53±12.4851.88±5.3653.99±9.4057.17±11.9658.69±11.79對照組(n=28)48.30±49.6562.24±15.8568.17±14.7172.17±14.5951.35±39.0259.94±14.4764.41±13.4666.22±15.56t值0.28-2.28-2.95-2.660.06-1.82-2.13-2.04P值0.780.03<0.050.010.950.070.040.04

表3 MS組與對照組扣帶亞區(qū)皮層厚度比較(mm，±s)

表3 MS組與對照組扣帶亞區(qū)皮層厚度比較(mm，±s)

組別左側(cè)前扣帶皮層喙部前扣帶皮層尾部扣帶皮層峽部后扣帶皮層右側(cè)前扣帶皮層喙部前扣帶皮層尾部扣帶皮層峽部后扣帶皮層MS組2.64±0.232.59±0.232.21±0.192.42±0.122.78±0.212.47±0.182.22±0.192.42±0.18對照組2.60±0.222.61±0.162.34±0.142.52±0.192.67±0.192.48±0.142.36±0.162.47±0.14t值0.65-0.39-3.01-2.412.07-0.25-3.05-1.39P值0.520.70<0.050.020.040.80<0.050.17

2.3 MS組扣帶皮層CBF值及皮層厚度與認(rèn)知評分間的相關(guān)性 MS組DST評分與左側(cè)扣帶皮層峽部、左側(cè)和右側(cè)后扣帶皮層CBF值呈正相關(guān)(r=0.32、0.37、0.29，P均<0.05)；SDMT評分與左側(cè)前扣帶皮層尾部、扣帶峽部、后扣帶皮層(r=0.32、0.29、0.44)、右側(cè)扣帶峽部及后扣帶皮層(r=0.37、0.39)CBF值呈正相關(guān)(P均<0.05)，且與左側(cè)后扣帶皮層厚度呈正相關(guān)(r=0.33，P=0.02)；RAVLT與右側(cè)扣帶皮層峽部厚度呈正相關(guān)(r=0.46，P<0.05)；CFT與左側(cè)扣帶皮層峽部厚度呈正相關(guān)(r=0.27，P=0.04)；其余MRI參數(shù)與認(rèn)知評分無明顯相關(guān)(P均>0.05)，見表4。

表4 RRMS患者扣帶皮層CBF值及層厚與認(rèn)知量表評分的相關(guān)性分析結(jié)果[r(P)]

3 討論

MS患者存在廣泛性腦損傷。目前灰質(zhì)損傷對臨床殘疾程度及認(rèn)知功能的影響逐漸受到重視，而扣帶皮層損傷亦與MS認(rèn)知障礙存在相關(guān)性[5]?？蹘邮沁吘壪到y(tǒng)的重要組成部分，定向處理感覺、運動、認(rèn)知和情感信息，整合各種來源信息的輸入。3D pCASL腦灌注成像可無需對比劑而定量檢測CBF，評估疾病所致腦灌注變化[9]；3D-T1WI能顯示腦精細(xì)結(jié)構(gòu)，空間分辨率較高，對診斷神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有重要價值。本研究采用3D-T1WI和3D pCASL腦灌注成像觀察RRMS患者扣帶皮層結(jié)構(gòu)和灌注變化，并分析其與認(rèn)知功能評分的相關(guān)性。

繼發(fā)進(jìn)展型MS患者前扣帶皮層腦血容量降低，CBF值無明顯改變[10]，而伴發(fā)認(rèn)知障礙RRMS患者雙側(cè)扣帶皮層灌注減低[11]。本研究結(jié)果顯示，RRMS患者左側(cè)前扣帶皮層尾部、雙側(cè)扣帶峽部及雙側(cè)后扣帶皮層CBF值減低，可能為灰質(zhì)損傷所致。在正常成人大腦，以ASL測量的CBF值與18F-FDG PET測量的腦葡萄糖代謝利用率之間存在良好的相關(guān)性[12]，故ASL可間接反映組織代謝改變。MS患者灰質(zhì)受損可能系原發(fā)性灰質(zhì)損傷或繼發(fā)于白質(zhì)損傷的灰質(zhì)損傷，灰質(zhì)損傷導(dǎo)致軸突變性和灰質(zhì)脫髓鞘[13]，從而出現(xiàn)微循環(huán)灌注和組織代謝降低。

相比與結(jié)構(gòu)像，灌注成像對顯示RRMS所致皮層病理改變更敏感[14]。STEENWIJK等[15]發(fā)現(xiàn)MS患者雙側(cè)后扣帶皮層厚度減低；GEISSELER等[16]提出MS患者雙側(cè)前扣帶皮層皮質(zhì)變薄。本研究結(jié)果顯示MS組雙側(cè)扣帶峽部及左側(cè)后扣帶皮層變薄，而右側(cè)前扣帶皮層喙部厚度增加，推測這是由于RRMS患者病程較短，扣帶皮層尚未出現(xiàn)明顯萎縮。

本研究中MS組與健康對照組間認(rèn)知評分差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，且認(rèn)知評分與患者教育程度呈正相關(guān)，與年齡呈負(fù)相關(guān)。KESER等[5]發(fā)現(xiàn)右側(cè)扣帶皮層峽部與所有認(rèn)知模式均存在相關(guān)性，左側(cè)扣帶皮層峽部與患者記憶能力呈正相關(guān)；RRMS患者信息處理速度降低則與右前扣帶皮層的萎縮相關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示，RRMS患者注意力及信息處理速度受損與扣帶皮層灌注下降相關(guān)，而記憶障礙與扣帶皮層萎縮有關(guān)，與既往研究[5,17]結(jié)果有所出入，原因可能在于各研究間RRMS病程及患者認(rèn)知情況存在差異。

綜上所述，RRMS患者扣帶皮層部分亞區(qū)出現(xiàn)萎縮和灌注改變并可能導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。本研究的主要局限性：①樣本量?。虎谖锤鶕?jù)認(rèn)知評分對RRMS患者進(jìn)一步分組；③未動態(tài)觀察RRMS患者扣帶皮層變化及相應(yīng)臨床癥狀改變，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。