黃斑前膜對(duì)視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)影響的研究現(xiàn)狀

梁琦晨，袁洋行，冼志林，黃金飛，王柯鰻，翁宏武綜述 晏世剛，審校

1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，廣東 湛江524023；

2.佛山市第二人民醫(yī)院眼科中心，廣東 佛山528000；

3.江門市中心醫(yī)院眼科，廣東 江門529000；

4.惠州市第一人民醫(yī)院眼科，廣東 惠州516000

黃斑前膜(epiretinal membrane，ERM)是一種常見的影響視功能的疾病，以多種細(xì)胞在內(nèi)界膜(inner limiting membrane，ILM)表面增殖形成纖維膜為特征[1]。該病與年齡顯著相關(guān)，成人的發(fā)病率為7%~12%，目前，黃斑前膜發(fā)病率逐漸上升且發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢[2]。當(dāng)ERM薄而透明時(shí)患者可以完全無癥狀，但其進(jìn)展為半透明、厚且可收縮時(shí)可能導(dǎo)致不同程度的視力下降和視物變形等視覺影響。ERM的收縮可引起垂直牽引力導(dǎo)致黃斑增厚以及切向力將視網(wǎng)膜從原來的位置拖離并使血管移位，引起血管形態(tài)改變及血流動(dòng)力學(xué)改變。目前的治療選擇有限，主要有觀察等待或行玻璃體切除術(shù)，臨床結(jié)果也不近相同[1，3]?，F(xiàn)有多種分析黃斑前膜的檢查技術(shù)[4]，其中對(duì)視網(wǎng)膜血管的檢查研究也日漸增多，對(duì)黃斑前膜對(duì)視覺效果影響程度及治療時(shí)機(jī)的評(píng)估增添了有效指標(biāo)的可能。

1 眼底自發(fā)熒光

眼底自發(fā)熒光(fundus autofluorescence，F(xiàn)AF)主要是由光感受器不斷脫落的膜盤的不完全代謝降解引起的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞脂褐素積累所致。脂褐質(zhì)在藍(lán)光或紅外光的刺激下能產(chǎn)生FAF。正常的FAF圖像需要光受器視網(wǎng)膜色素上皮復(fù)合物的正常代謝完整性。既往研究發(fā)現(xiàn)ERM可引起視網(wǎng)膜變形，嚴(yán)重程度可累及視網(wǎng)膜外層，即視網(wǎng)膜色素上皮。從理論上講，ERM誘發(fā)外層視網(wǎng)膜變形可能導(dǎo)致光感受器丟失，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞脂褐素密度降低，導(dǎo)致中央凹低自發(fā)熒光[5]。

SCHEERLINCK等[5]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前中心凹自發(fā)熒光與術(shù)后視力有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，手術(shù)后6個(gè)月，中心凹和靜脈旁的低熒光區(qū)增大的眼睛視力降低。DELL'OMO等[6]發(fā)現(xiàn)通過眼底自發(fā)熒光檢查提出了ERM存在視網(wǎng)膜血管印跡(retinal vessal printings，RVPs)的概念，認(rèn)為是ERM對(duì)視網(wǎng)膜表面的拖曳引起視網(wǎng)膜內(nèi)層(以及被拖動(dòng)的淺層血管)的移位，ERM剝離術(shù)后釋放的牽引力導(dǎo)致視網(wǎng)膜移位的內(nèi)層(以及被拖動(dòng)的淺層血管)返回其原始位置，視網(wǎng)膜血管往往會(huì)逐漸接近并最終掩蓋相應(yīng)的RVPs。RVPs的出現(xiàn)是切向牽引的標(biāo)志，通常伴有嚴(yán)重的視物變形。DELL'OMO等[6]和KOFOD等[7]在后續(xù)觀察中量化了淺表血管的位移量，發(fā)現(xiàn)了主觀性報(bào)告視物變形加重的患者的視網(wǎng)膜切線運(yùn)動(dòng)明顯大于未出現(xiàn)視物變形的患者。

RODRIGUES等[8]通過FAF檢查發(fā)現(xiàn)ERM患者行玻璃體切除術(shù)后患眼血管是可以移動(dòng)的，出現(xiàn)黃斑區(qū)擴(kuò)大，考慮是由于視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮和色素上皮之間連接較為薄弱，ERM對(duì)視網(wǎng)膜的收縮主要是視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮的收縮。ICHIKAWA等[9]發(fā)現(xiàn)ERM術(shù)后垂直和水平的兩組視網(wǎng)膜血管距離均逐漸增加，術(shù)后患者垂直和水平視物變形評(píng)分明顯改善，至術(shù)后3個(gè)月仍在持續(xù)改善。其中，垂直移位率與水平視物變形、水平移位率與垂直視物變形顯著相關(guān)，認(rèn)為移位的Müller細(xì)胞可能刺激遠(yuǎn)離原始位置的光感受器，導(dǎo)致視網(wǎng)膜前膜患者發(fā)生視物變形反應(yīng)。

2 眼底熒光血管造影

ERM的收縮會(huì)引起視網(wǎng)膜血管的形態(tài)、位置和通透性的改變，形態(tài)異常包括視網(wǎng)膜血管的變直和/或卷曲，以及黃斑區(qū)血管拱環(huán)變小、變形甚至移位。由于ERM幾乎透明的性質(zhì)，眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)可以清楚地觀察ERM下變形的視網(wǎng)膜血管行徑及滲漏程度[10-11]。

LIU等[11]發(fā)現(xiàn)ERM患者FFA顯示視網(wǎng)膜血管扭曲，且血管滲漏和扭曲程度隨黃斑中心凹厚度(central retinal thickness，CRT)和體積的增大而增大，而中央凹無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)隨CRT的增大而減小，認(rèn)為患眼相對(duì)于健眼向中心凹的切向收縮更大，同時(shí)切向的牽引力增加了黃斑厚度、視網(wǎng)膜血管的扭曲程度及血管滲透性，從而導(dǎo)致黃斑體積的增加。血管扭曲程度與視物變形和視力惡化呈正相關(guān)，但與癥狀持續(xù)時(shí)間無相關(guān)性，血管變形與血管滲漏之間也無相關(guān)性。DELL'OMO等[12]發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重ERM可引起黃斑劈裂，常導(dǎo)致后極部視網(wǎng)膜內(nèi)屏障破壞、血管滲漏。李林芮[13]發(fā)現(xiàn)術(shù)后黃斑區(qū)血管移位及視物變形的改善時(shí)間早于視力及CRT的恢復(fù)時(shí)間，分析M-chart圖結(jié)果提示術(shù)后1周時(shí)平均水平變形值有所降低，而平均垂直變形無明顯改變，考慮是因?yàn)镋RM對(duì)視網(wǎng)膜水平方向的牽拉力量小于垂直方向，這與黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維與視盤間的水平走向引起的自身張力以及ERM受重力而對(duì)視網(wǎng)膜垂直方向有更明顯作用相關(guān)。因此在臨床工作中可考慮根據(jù)黃斑區(qū)血管移位及患眼視物變形癥狀側(cè)重決定術(shù)中剝除前膜的方向及面積大小，為術(shù)后更好地減輕患眼癥狀提供一定的理論及數(shù)據(jù)支持[13]。李歡歡等[14]認(rèn)為ERM患者術(shù)前FFA的滲漏程度與術(shù)中黃斑中心凹表層出血有直接關(guān)系，而在ERM的剝離術(shù)中，黃斑中心凹視網(wǎng)膜表面出血是患者術(shù)后視功能預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

FFA可用于研究影響ERM患者解剖和功能預(yù)后的因素，評(píng)估ERM發(fā)展的嚴(yán)重程度、手術(shù)時(shí)機(jī)及預(yù)后。但其在臨床應(yīng)用受到其侵入性的限制，很難對(duì)非血管性視網(wǎng)膜疾病重復(fù)進(jìn)行這種檢查[8]。此外，在臨床環(huán)境中監(jiān)測黃斑毛細(xì)血管系統(tǒng)的早期和細(xì)微變化已被證明具有挑戰(zhàn)性，目前已不作為檢測ERM血管的首選檢查[15]。

3 眼底相干光層析血管成像

眼底相干光層析血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)可非侵入性檢查視網(wǎng)膜血管情況，有良好的檢查重復(fù)性，且對(duì)視網(wǎng)膜血管有清晰的分層和定量分析[16]。目前有多個(gè)參數(shù)已被用于分析ERM對(duì)視網(wǎng)膜血管密度及結(jié)構(gòu)的影響。

3.1 黃斑中心凹無血管區(qū)FAZ是指由黃斑中心凹邊緣毛細(xì)血管網(wǎng)為邊界的中心無毛細(xì)血管的區(qū)域，據(jù)報(bào)道FAZ面積與各種因素相關(guān)，例如性別、年齡和CRT等。目前，已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)FAZ與視力有顯著的相關(guān)性[17-18]。

KUMAGAI等[17]回顧性研究發(fā)現(xiàn)ERM組的FAZ面積比正常人的眼睛小60.2%。曾苗等[19]發(fā)現(xiàn)術(shù)前CRT越高、淺層視網(wǎng)膜破壞越明顯，F(xiàn)AZ面積越小，這是需要滿足更高的代謝需求的代償表現(xiàn)。KITAGAWA等[20]對(duì)ERM患者行玻璃體切除術(shù)后隨訪6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)淺層和深層FAZ的面積均較術(shù)前增大。KUMAGAI等[21]發(fā)現(xiàn)行ILM剝除術(shù)的眼睛術(shù)后早期FAZ的平均面積較未行ILM剝離的眼睛更加顯著下降，到達(dá)最終FAZ面積的一半所需的平均術(shù)后時(shí)間為(0.81±1.62)d，這可能是由于在用ILM剝離的眼睛進(jìn)行手術(shù)后，視網(wǎng)膜內(nèi)側(cè)層向中央凹移動(dòng)[17]。但已有多項(xiàng)研究顯示無論行ILM剝除與否，術(shù)后的ERM仍小于正常眼。HIRATA等[22]分析FAZ的多項(xiàng)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后長達(dá)12個(gè)月的研究期間，ERM眼的FAZ面積和FAZ周長均顯著小于對(duì)照組。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)術(shù)后淺層FAZ可以得到明顯恢復(fù)，甚至大小與對(duì)照組相似，而深層FAZ恢復(fù)不明顯[19，23]。也有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前FAZ面積與術(shù)后FAZ面積相關(guān)，對(duì)于出現(xiàn)FAZ面積減小的ERM患者，應(yīng)盡早行手術(shù)治療，以獲得較好的術(shù)后恢復(fù)效果[17，20]。行玻璃體切除聯(lián)合ILM剝除術(shù)后，視網(wǎng)膜血管分叉與中央凹之間的距離不對(duì)稱增加，這可解釋為同一方向的離心力和鼻向力共同使鼻側(cè)視網(wǎng)膜移位，但顳側(cè)視網(wǎng)膜被不同的方向力移位。距離的變化與FAZ面積和CRT的變化有關(guān)，這種不對(duì)稱移位可能影響術(shù)后視功能障礙和變形的恢復(fù)[24]。

在視網(wǎng)膜中，淺層視網(wǎng)膜血管位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和神經(jīng)纖維層，深層視網(wǎng)膜血管位于內(nèi)核層。既往研究提示視物變形和雙眼視物不等征均與內(nèi)核層的厚度有關(guān)[25]，并且在手術(shù)后并未明顯改善，深層FAZ術(shù)后擴(kuò)張程度較小，這可以解釋術(shù)后視物變形及雙眼視物不等征無明顯改善的原因[20]。ERM患者視網(wǎng)膜淺層、深層FAZ面積均與視物變形程度呈負(fù)相關(guān)[26]。

3.2 淺層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢和深層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢OCTA將視網(wǎng)膜內(nèi)5層血管分為淺層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢(superficial capillary plexus，SCP)和深層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢(deep capillary plexus，DCP)，SCP指IML至內(nèi)叢狀層的毛細(xì)血管，DCP指內(nèi)叢狀層至外叢狀層的毛細(xì)血管。ERM的機(jī)械應(yīng)力直接影響視網(wǎng)膜內(nèi)層，對(duì)SCP和DCP形成相應(yīng)的影響[27]。NELTS等[28]及FANG等[29]發(fā)現(xiàn)ERM患者的SCP血流灌注較正常眼明顯降低，DCP血流灌注無明顯異常。YUCE等[23]和CHEN等[30]多項(xiàng)研究分析不同范圍的視網(wǎng)膜血管發(fā)現(xiàn)，ERM眼的SCP和DCP中心凹旁血管密度(parafoveal vessel densities，pfoVDs)明顯減少，對(duì)于中心凹血管密度(foveal vessel densities，foVDs)則持有不同結(jié)果。

ERM剝 除 手 術(shù) 后 ，YUCE等[23]發(fā) 現(xiàn) 僅SCP的foVDs和pfoVDs明顯增加，DCP未見明顯改變。SAMARA等[31]發(fā)現(xiàn)ILM剝離術(shù)后SCP血管密度降低，研究發(fā)現(xiàn)與受損血管對(duì)應(yīng)位置的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層呈弓狀腫脹隆起，被認(rèn)為是抓取ILM過程中對(duì)SCP所在的內(nèi)層視網(wǎng)膜有直接手術(shù)創(chuàng)傷。術(shù)中采用吲哚青綠染色剝離內(nèi)界膜，也會(huì)加重SCP的損傷，影響pfoVDs[32]。KIM等[27]觀察了43例單眼ERM患者，術(shù)后6個(gè)月時(shí)pfoVDs仍較正常眼低，認(rèn)為ERM的機(jī)械牽拉影響了黃斑血管完整性和功能，而且與術(shù)后神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體損傷有關(guān)，同時(shí)血管功能不全可能會(huì)進(jìn)一步損害神經(jīng)的完整性。DCP參與從視網(wǎng)膜中去除多余的液體，它的缺失會(huì)使視網(wǎng)膜易于積聚液體，INL隨之增厚，導(dǎo)致視力下降。手術(shù)前后的CRT和血管旁INL越厚，pfoVDs越小，這與術(shù)后視力恢復(fù)較差顯著相關(guān)。相反，CHEN等[30]研究認(rèn)為視力與DCP無明顯相關(guān)性。

3.3 視網(wǎng)膜外層毛細(xì)血管叢和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管叢 視網(wǎng)膜外層毛細(xì)血管叢(outer retina capillary plexus，OCP)指IPL至RPE層之間。CHEN等[30]認(rèn)為ERM的向心力可能會(huì)損害OCP和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管叢(choroidal capillary plexus，CCP)的微血管系統(tǒng)。與健康眼相比，OCP的pfoVDs較大，但血流灌注面積和foVDs較小，而CCP的血流灌注面積及pfoVDs都較大，但foVDs較小。SAMARA等[31]發(fā)現(xiàn)因?yàn)镋RM眼中央凹區(qū)域的外層視網(wǎng)膜增厚位，其認(rèn)為OCP血流面積的擴(kuò)大是因?yàn)樵龊竦耐鈱右暰W(wǎng)膜增厚需要更多的血液來滿足代謝的需求。手術(shù)治療后，OCP的血流面積和pfoVDs都顯著減小，而foVDs保持不變，CCP所檢測到的參數(shù)中沒有任何變化。FANG等[29]分析ERM眼的CCP血流灌注面積較健眼顯著降低，認(rèn)為CCP的血流灌注面積是唯一與最佳視力顯著相關(guān)的因素，強(qiáng)調(diào)了脈絡(luò)膜循環(huán)在iERM中的重要作用。LI等[33]發(fā)現(xiàn)行玻璃體切除術(shù)后首次復(fù)查時(shí)，黃斑區(qū)的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管循環(huán)出現(xiàn)可逆的減少，隨著黃斑組織的修復(fù)，CCP的血流灌注面積逐漸增高。

3.4 黃斑部血管密度比 黃斑部血管密度比(macular vessel density ratio，MVR)指中心凹VD與中心凹旁VD的比值[28]。LEE等[34]發(fā)現(xiàn)在ERM的發(fā)展過程中，視盤和中心凹以及血管弓之間距離逐漸縮短。NELIS等[28]也發(fā)現(xiàn)ERM患者的淺層、深層和全層MVR明顯高于健康對(duì)照組，提示ERM施加的切向力引起了血管從中心凹周圍向中心凹區(qū)域的移位。其中，在視力輕度降低(BCVA＜0.4 LogMar)的ERM組，僅淺層MVR顯著升高，在視力顯著降低(BCVA≥0.4 LogMar)的ERM組中，淺層MVR、深層MVR和全層MVR均顯著升高。視力降低與視物變形的程度和深度有關(guān)，但視物變形的程度與MVR升高之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)性。評(píng)估MVR可量化ERM牽引而引起的黃斑不同層的血管移位程度，并通過此結(jié)果區(qū)分輕度ERM和重度ERM。MAO等[32]根據(jù)OCT結(jié)果對(duì)ERM進(jìn)行分級(jí)，發(fā)現(xiàn)MVR在SCP組和DCP組均隨分級(jí)的增加而增加。

4 結(jié)語

ERM的收縮會(huì)機(jī)械牽拉視網(wǎng)膜，引起視網(wǎng)膜血管移位及形態(tài)、結(jié)構(gòu)的改變。FAF可見患眼出現(xiàn)PVRs及血管間距的改變，連續(xù)眼底自發(fā)熒光成像是監(jiān)測視網(wǎng)膜血管隨時(shí)間推移運(yùn)動(dòng)的可靠方法。FFA可觀察到患眼視網(wǎng)膜血管的扭曲及滲漏程度隨ERM的增厚及收縮加重。OCTA可見ERM對(duì)視網(wǎng)膜各層血管密度的量化改變，對(duì)ERM影響視網(wǎng)膜形態(tài)及視覺效果可進(jìn)行量化對(duì)比，對(duì)于視網(wǎng)膜形態(tài)改變不明顯而主觀視覺改變的患者仍可見視網(wǎng)膜血管密度的改變。但針對(duì)不同分期及分型的黃斑前膜引起的視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)改變?nèi)匀狈ρ芯框?yàn)證。隨著檢查儀器的普及及先進(jìn)發(fā)明，相信關(guān)于ERM影響視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)的研究將會(huì)更加廣泛及深入，對(duì)于不同分期及分型的黃斑前膜所引起的各種視覺不適將有更詳細(xì)的分析，并對(duì)治療方案的選擇及時(shí)機(jī)提供有效的參考指標(biāo)。