氟米龍滴眼液治療干眼有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

王詠麗 李紅梅 佟欣 呂小紅 張霞 劉紅梅

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼的有效性和安全性。 方法 按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，檢索Pubmed、Cochrane圖書館、CBM、CNKI、VIP和萬方等數(shù)據(jù)庫，納入氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼的隨機(jī)對(duì)照研究，時(shí)間從2010年1月至2020年1月進(jìn)行Meta分析，采用RevMan5.3軟件。 結(jié)果 共納入7篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共659例受試者，其中干預(yù)組336例，對(duì)照組323例。Meta分析結(jié)果顯示，氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液在淚膜破裂時(shí)間[MD=3.11，95%CI（2.28～3.93），P<0.00001]、淚液分泌試驗(yàn)[MD=1.63，95%CI（0.28～2.98），P<0.05]、角膜熒光素染色[MD=-1.01，95%CI（-1.61～0.42），P<0.001]、總有效率[MD=5.34，95%CI（2.57～11.09），P<0.00001]等方面更優(yōu)。兩組均無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 結(jié)論 氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼癥優(yōu)于單獨(dú)用玻璃酸鈉滴眼液。

[關(guān)鍵詞] 干眼癥;氟米龍;玻璃酸鈉;人工淚液;Meta分析

[中圖分類號(hào)] R777.34? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）30-0018-04

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of fluorometholone eye drops combined with sodium hyaluronate eye drops in the treatment of dry eyes. Methods According to the Cochrane systematic review method， Pubmed， Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP， Wanfang and other databases were searched， and the randomized controlled studies of fluorometholone eye drops combined with sodium hyaluronate eye drops in the treatment of dry eyes were included. The study period was from January 2010 to January 2020. Meta-analysis was performed using RevMan5.3 software. Results A total of 7 randomized controlled trials with 659 subjects were included，including 336 subjects in the intervention group and 323 subjects in the control group. According to the meta-analysis results，the combination treatment of fluorometholone eye drops and sodium hyaluronate eye drops showed superior performance in terms of tear film break-up time [MD=3.11，95%CI （2.28-3.93）， P<0.00001]， tear secretion test [MD=1.63，95%CI （0.28-2.98），P<0.05]， corneal fluorescein staining [MD=-1.01，95%CI （-1.61-0.42），P<0.001] and total effective rate [MD=5.34，95%CI （2.57-11.09）， P<0.00001]. There were no serious adverse reactions in the two groups. Conclusion The effect of Flumetholone eye drops combined with sodium hyaluronate eye drops is better than that of sodium hyaluronate eye drops alone in the treatment of dry eyes.

[Key words] Dry eyes; Fluorometholone; Sodium hyaluronate; Artificial tears; Meta-analysis

在互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代，人們的生活離不開電子產(chǎn)品，而隨著智能手機(jī)、電腦等的普及，干眼癥的患者迅速增長，并趨于年輕化。干眼的主要治療方式是藥物治療，常用的藥物有人工淚液、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A等。隨著醫(yī)療科技的不斷發(fā)展，干眼的治療方法很多，但對(duì)于氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液的研究卻沒有系統(tǒng)的評(píng)估。本研究將對(duì)上述大量研究進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及整理，通過對(duì)數(shù)據(jù)的研究，為氟米龍滴眼液與玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合治療干眼癥提供有力證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究類型? 氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象? 符合具有干眼癥的癥狀和體征特點(diǎn)，通過檢查確定為干眼癥[1]。

1.1.3 干預(yù)措施? 對(duì)照組單獨(dú)使用玻璃酸鈉滴眼液;觀察組使用氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)? 淚膜破裂時(shí)間、淚液分泌試驗(yàn)、角膜熒光素染色、總有效率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①非臨床研究（綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等）;②研究數(shù)據(jù)與本研究內(nèi)容無關(guān)的研究;③研究數(shù)據(jù)缺失或數(shù)據(jù)無法收集;④兒童干眼;⑤內(nèi)容相似研究文獻(xiàn)。

1.2方法

檢索PubMed、CBM、CNKI、VIP 和萬方等數(shù)據(jù)庫，搜集氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼癥的文獻(xiàn)，收集數(shù)據(jù)時(shí)間為2010年1月至2020年1月。本研究收集方式以搜索主題詞和關(guān)鍵詞為主。其中主題詞為干眼癥、角結(jié)膜干燥癥、人工淚液、氟米龍、玻璃酸鈉等。對(duì)所有文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如果意見分歧則評(píng)價(jià)組集體展開討論作出裁定。參照Cochrane系統(tǒng)工作手冊(cè)5.3進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)，標(biāo)準(zhǔn)完全滿足為A級(jí)，部分滿足為B級(jí)，完全不滿足為C級(jí)。

1.3 數(shù)據(jù)的處理及分析

本研究數(shù)據(jù)處理主要采用RevMan5.3軟件。納入文獻(xiàn)之間存在的異質(zhì)性，對(duì)存在異質(zhì)性的研究（I2≥50%）運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型;對(duì)異質(zhì)性較小的研究（I2≤50%）運(yùn)用固定效應(yīng)模型。對(duì)連續(xù)性變量采用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差表示，統(tǒng)計(jì)指標(biāo)制作森林地圖;對(duì)二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度，并制作森林圖。

2 結(jié)果

2.1 搜集文獻(xiàn)概況

本研究共在數(shù)據(jù)庫中查到236篇與干眼癥相關(guān)文獻(xiàn)，通過閱讀研究文獻(xiàn)的題目、摘要、全文，最終被納入研究7篇。納入研究的流程見圖1。

2.2 基本特征

總共納入7篇研究文獻(xiàn)，患者共有659例，其中干預(yù)組336例，對(duì)照組323例。收集到的文獻(xiàn)中干預(yù)周期范圍在12周內(nèi)。5篇報(bào)道是否存在不良反應(yīng)。2篇報(bào)道進(jìn)行隨訪。1篇報(bào)道接受基金支持。納入研究的基本特征見表1。

2.3質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的文獻(xiàn)組間平衡，基線基本一致。但所有研究未提及采用分配隱藏，1項(xiàng)研究報(bào)告采用盲法，有6項(xiàng)研究報(bào)告患者的知情同意。所有研究報(bào)告結(jié)局指標(biāo)、研究質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2;偏倚風(fēng)險(xiǎn)見封三圖1～2。

2.4 療效分析

2.4.1 淚膜破裂時(shí)間在療程結(jié)束后數(shù)據(jù)分析? 納入的7項(xiàng)研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=90%，P<0.00001），對(duì)效應(yīng)量采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta數(shù)據(jù)處理結(jié)果顯示，氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉在淚膜破裂時(shí)間優(yōu)于單獨(dú)使用玻璃酸鈉[MD=3.11，95%CI（2.28～3.93），P<0.00001]。見圖2。

2.4.2 基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)在療程結(jié)束后對(duì)比分析? 納入的7項(xiàng)研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=97%，P<0.00001），對(duì)效應(yīng)量選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta數(shù)據(jù)處理結(jié)果顯示，在基礎(chǔ)淚液分泌方面，氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉比單獨(dú)使用玻璃酸鈉有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=1.63，95%CI（0.28～2.98），P<0.05]。見圖3。

2.4.3 角膜熒光素染色在療程結(jié)束后進(jìn)行FL的測(cè)定? 納入的5項(xiàng)研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=94%，P<0.00001）。對(duì)效應(yīng)量選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta數(shù)據(jù)處理結(jié)果顯示，氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉更能減輕角膜上皮的損傷[MD=-1.01，95%CI（-1.61～0.42），P<0.001]。見圖4。

2.4.4有效率? 對(duì)3項(xiàng)研究行異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=0%，P=0.75），提示各研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，對(duì)效應(yīng)量選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta數(shù)據(jù)處理結(jié)果顯示，氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉療效更好[MD=5.34，95%CI（2.57～11.09），P<0.00001]。見圖5。

2.4.5 安全性? 納入5項(xiàng)研究報(bào)道不良反應(yīng)，有結(jié)膜充血、異物感、眼癢、眼壓升高等，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.4.6 敏感性分析? 以淚膜破裂時(shí)間為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，對(duì)納入研究逐一剔除后，結(jié)果未發(fā)生改變。表明研究結(jié)果的可靠。

3 討論

干眼癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為發(fā)病因素最主要的是炎癥反應(yīng)，炎癥會(huì)損傷患者眼表的上皮細(xì)胞、淚腺及瞼板腺等眼表組織[9]，患者淚液的滲透壓升高，從而影響淚膜的穩(wěn)定性，這些改變又可引起自身的免疫反應(yīng)[10]，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加劇，加重干眼。因而抑制眼表炎癥是治療干眼癥的關(guān)鍵。本研究對(duì)氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液與單純使用玻璃酸鈉等治療干眼癥隨機(jī)對(duì)照研究的臨床療效進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果顯示，氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉能延長干眼癥患者BUT和增加SIT，更好地促進(jìn)角膜修復(fù)。氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉在總體療效上比單純使用玻璃酸鈉等更有優(yōu)勢(shì)。

玻璃酸鈉滴眼液是目前臨床上治療干眼癥的常用藥物之一，玻璃酸鈉滴眼液是一種線性多糖，屬于天然高分子化合物，具有強(qiáng)的親水性、較好的黏彈性，滴入眼中具有穩(wěn)定淚膜，防止角膜、結(jié)膜的干燥，從而對(duì)角膜起保護(hù)作用[11]，其還能與纖維連接蛋白結(jié)合，加速角膜上皮細(xì)胞的粘附和延展，可促進(jìn)損傷的角膜上皮愈合[4]。Johnson等[11]研究結(jié)果顯示，局部使用皮質(zhì)類固醇激素治療使患者癥狀嚴(yán)重程度顯著降低，HLA-DR（免疫活性標(biāo)志物）陽性細(xì)胞減少，結(jié)膜杯狀細(xì)胞增加，表明這可能與減少結(jié)膜上皮細(xì)胞炎癥介質(zhì)有關(guān)。大量的臨床研究和實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，干眼癥的炎癥反應(yīng)有多種細(xì)胞因子的參與，主要包括白細(xì)胞介素[12]、表皮細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子、細(xì)胞間粘附分子等[13-14]。而糖皮質(zhì)激素可以抑制上述炎癥因子的合成，下調(diào)促炎介質(zhì)，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡[15-16]等途徑，達(dá)到抑制眼表炎癥的目的。氟米龍是一種中效糖皮質(zhì)激素，由于其穿透性差、代謝快，且代謝產(chǎn)物無毒性，因而對(duì)眼壓影響小，使得氟米龍成為臨床治療干眼最常見的糖皮質(zhì)激素藥物[17]。

本研究的局限性：①納入的7篇學(xué)術(shù)文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，質(zhì)量等級(jí)均被評(píng)為B級(jí);②2篇研究說明隨機(jī)序列方法，但所有研究均未報(bào)道是否采用分配序列隱藏，可能存在選擇偏倚;③由于不同研究對(duì)象干眼的嚴(yán)重程度及病因不同，可能是異質(zhì)性的來源，但由于不同嚴(yán)重程度及病因的研究過少，未進(jìn)行亞組分析;④對(duì)沒有發(fā)表的文獻(xiàn)未進(jìn)行檢索，且文獻(xiàn)較少，可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼有更好的療效，但受研究的質(zhì)量和數(shù)量的限制，上述結(jié)論需開展更高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2021-05-06）