唐振興，唐震航，葛少華

牙周炎是侵犯牙周支持組織的慢性炎性破壞性疾病。其主要特征是牙齦炎癥、牙周袋形成、牙槽骨吸收和牙齒不同程度的松動(dòng)[1]。牙周炎是人類牙齒喪失的主要原因之一。飲酒是酒精性肝病、認(rèn)知障礙、骨質(zhì)疏松、食管鱗癌等眾多疾病的危險(xiǎn)因素之一[2-6]。然而，飲酒與牙周炎的相關(guān)性仍有待明確。

1 乙醇的代謝及其危害

乙醇經(jīng)小腸吸收，主要經(jīng)肝臟代謝，主要通過乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)、細(xì)胞色素P450 2E1(cytochrome P450 2E1,CYP2E1)和過氧化氫酶氧化(catalase, CAT)。

1.1 ADH代謝途徑及其危害

參與乙醇代謝的主要是ADH，在ADH的作用下生成乙醛，乙醛脫氫酶(acetaldehyde dehydrogenase, ALDH)進(jìn)一步將乙醛轉(zhuǎn)化為乙酸。乙醛與細(xì)胞化合物結(jié)合，引起細(xì)胞生理功能紊亂[7]。乙醛作為乙醇代謝的產(chǎn)物之一，是一種誘變物和致癌物，在體內(nèi)積累可導(dǎo)致DNA變性并促進(jìn)癌的發(fā)展，如食管鱗狀細(xì)胞癌[6]。

1.2 CYP2E1代謝途徑及其危害

CYP2E1是微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomal ethanol oxidation system, MEOS)的主要成分，其米氏常數(shù)(Michaelis constant, Km)是ADH的10倍，對(duì)乙醇具有較高的親和力[8]。在體內(nèi)酒精濃度高時(shí)，CYP2E1會(huì)增加對(duì)酒精的氧化作用，此時(shí)體內(nèi)酒精代謝的大部分是由CYP2E1的氧化作用引起，其氧化作用是低濃度酒精氧化時(shí)的10倍[9]。在正常生理?xiàng)l件下，CYP2E1在酒精代謝中只起次要作用。然而，由于慢性酒精消耗，CYP2E1活性可被顯著誘導(dǎo)，在CYP2E1催化循環(huán)中，產(chǎn)生大量的活性氧(reactive oxygen species, ROS)，這可能引起細(xì)胞損傷、脂質(zhì)過氧化、氧化劑和線粒體損傷的增加，從而導(dǎo)致各種病理過程[5]。

1.3 CAT代謝途徑及其危害

CAT同樣可以介導(dǎo)酒精的代謝。然而，體內(nèi)過氧化氫水平較低，這種反應(yīng)的能力受到限制，CAT在酒精的整體代謝中僅起次要作用[10]。

1.4 乙醇代謝與口腔疾病的相關(guān)性

Reichl等[11]發(fā)現(xiàn)CYP2E1在人牙齦成纖維細(xì)胞、牙髓成纖維細(xì)胞中表達(dá)。ADH基因型的異常引發(fā)的乙醇代謝中的氧化應(yīng)激可能與口腔黏膜癌和口腔黏膜癌前病變相關(guān)[12]。且隨著患者年齡和酒精成癮時(shí)間的延長(zhǎng)，口腔黏膜癌前病變有增加的趨勢(shì)[13]。這表明酒精的局部代謝與口腔疾病息息相關(guān)。

2 酒精攝入對(duì)牙周炎的影響

2.1 飲酒與牙周炎的相關(guān)性

牙周炎是一種由微生物感染引起的慢性炎癥性疾病，其主要臨床表現(xiàn)是牙齦炎癥、牙周袋形成、附著喪失(attachment loss, AL)和牙槽骨的破壞吸收，是成人失牙的主要原因[1]。牙周炎與酒精攝入的相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議。Pinto-Filho等[14]報(bào)道重度牙周炎與酒精依賴無關(guān)。Pitiphat等[15]的研究則認(rèn)為飲酒是牙周炎的一個(gè)獨(dú)立的可改變的危險(xiǎn)因素。Manicone等[16]對(duì)酒精使用障礙(alcohol use disorders, AUD)患者和健康的社會(huì)飲酒者進(jìn)行口腔檢查，評(píng)估口腔和牙齒健康。前者的齲失補(bǔ)牙數(shù)、牙菌斑指數(shù)和社區(qū)牙周治療需要指數(shù)的得分明顯低于后者。Han等[17]報(bào)道牙周炎與飲酒有顯著相關(guān)性。

2.2 飲酒量與牙周炎的相關(guān)性

在飲酒量與牙周炎相關(guān)性的研究中，Wagner等[18]發(fā)現(xiàn)每天飲酒超過1杯的人比不飲酒的人AL進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高30%，而低劑量飲酒可能有助于預(yù)防牙周病的進(jìn)展。de Souza等[19]發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，飲酒組小鼠牙槽骨表面孔隙數(shù)量和直徑增加，骨丟失率增加，而社會(huì)性飲酒組骨丟失率低于每日飲酒組。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)飲酒量與牙周炎風(fēng)險(xiǎn)呈線性關(guān)系，飲酒量每增加1 g/d，患牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)增加0.4%。然而按攝入量分類分析時(shí)，僅當(dāng)攝入量≥30 g/d時(shí)，相對(duì)危險(xiǎn)度才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。Susin等[21]發(fā)現(xiàn)與不飲酒的人相比，飲酒量大于1杯/d的人牙周炎的患病率明顯更高，其患牙周炎的可能性大約是不飲酒的人的2倍。而對(duì)于較低水平的飲酒人群，其牙周狀況并未觀察到顯著的差別。Akpata等[22]報(bào)道飲酒與牙周炎高度相關(guān)性僅在曾報(bào)道飲酒中毒的人群中體現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)共同提示酒精攝入與牙周炎之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，酒精對(duì)牙周炎的促進(jìn)與飲酒頻率和每日飲酒量有關(guān)，但這種相關(guān)性必須在飲酒量達(dá)到一個(gè)閾值之后才有所體現(xiàn)。

2.3 飲酒與牙周炎相關(guān)性的性別差異

不同性別人群飲酒對(duì)牙周炎的作用是否相同存在爭(zhēng)議。Susin等[21]報(bào)道男性飲酒與牙周炎之間無顯著相關(guān)性。而女性過度飲酒者患牙周炎的可能性大大增加，而適度的飲酒(<1杯/周)使女性患牙周炎的概率顯著降低，提示酒精代謝存在性別差異。相反，有報(bào)道稱在女性中，飲酒與牙周炎中AL進(jìn)展之間沒有關(guān)聯(lián)[18, 23]。但研究發(fā)現(xiàn)牙周炎與妊娠期間飲酒顯著相關(guān)[24]。因此，有理由推測(cè)酒精對(duì)牙周炎的作用與激素水平有關(guān)，尤其是具有顯著性別差異的激素。Steffens等[25]發(fā)現(xiàn)高總睪酮和高生物可利用睪酮水平與男性牙周炎的患病率和嚴(yán)重程度相關(guān)。對(duì)于孕期激素水平(如雌激素、孕激素)的增加，是否會(huì)加重或減輕酒精對(duì)牙周炎的影響有待進(jìn)一步的研究。

值得注意的是，不同研究之間樣本量和酒精暴露劑量定義的差異(包括酒精攝入量和頻率的不同分界值)、不同酒精飲料中所含酒精濃度的差異、各研究對(duì)牙周炎臨床參數(shù)的評(píng)估的差異、酒精暴露水平和依賴性的測(cè)量方法的復(fù)雜性，都可能導(dǎo)致信息偏差的發(fā)生。

2.4 飲酒影響牙周炎的愈合

酒精還影響牙周炎的愈合過程。接受牙周維護(hù)治療的患者中，重度飲酒患者與不飲酒或偶飲酒患者相比，其牙周狀況更差，復(fù)發(fā)率和牙齒丟失率更高。重度飲酒組的所有牙周臨床指數(shù)均較中度飲酒組差，而中度飲酒組和輕度飲酒患者相比僅表現(xiàn)出菌斑指數(shù)和探診出血指數(shù)的顯著差異[26]。這點(diǎn)再次印證了飲酒量必須達(dá)到一定閾值才會(huì)對(duì)牙周組織產(chǎn)生明顯的不利影響這一假設(shè)。飲酒還會(huì)影響牙周炎的恢復(fù)。酒精攝入可能會(huì)對(duì)骨密度和新牙骨質(zhì)的形成產(chǎn)生顯著的有害影響[27]。

3 酒精影響牙周炎的作用機(jī)制

牙周炎是一種多因素疾病。流行病學(xué)和微生物學(xué)研究表明，齦下生物膜(牙菌斑)是牙周炎的始動(dòng)因子，但不足以引起疾病。細(xì)菌失調(diào)只會(huì)導(dǎo)致易感宿主發(fā)病，因?yàn)橛行┤吮M管有大量牙菌斑形成，但仍保持牙周健康，而其他牙菌斑積聚較少的人卻極易患牙周炎[28]。牙周破壞本身不是由菌斑引起的，而是由宿主的炎癥反應(yīng)引起的。飲酒對(duì)牙周炎的不利影響的作用機(jī)制也應(yīng)該從菌群和宿主這兩方面加以分析。

3.1 酒精對(duì)口腔菌群的影響

眾所周知，齦下致病性微生物群與宿主反應(yīng)之間的不平衡是破壞性牙周炎發(fā)生的主要原因。在對(duì)個(gè)體齦下微生物群的組成的研究中發(fā)現(xiàn)，與非酗酒者相比，酗酒者的齦下樣本的牙周病原菌平均計(jì)數(shù)較高，檢測(cè)到3種可能的牙周病原菌(放線共生放線桿菌、具核梭桿菌和牙齦卟啉單胞菌)，牙周袋淺位點(diǎn)(探診深度<4 mm)比袋深位點(diǎn)(探診深度≥4 mm)更明顯。這些細(xì)菌與慢性牙周病的演變、深牙周袋的產(chǎn)生和探診出血密切相關(guān)[29]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)飲酒可能與口腔有益的共生乳酸桿菌的減少有關(guān)[30]。乳酸桿菌可抑制牙周病原菌的生長(zhǎng)[31]。因此，有益的共生乳酸菌的酒精相關(guān)消耗可能導(dǎo)致進(jìn)一步的牙周炎癥相關(guān)的紊亂。酒精攝入增加口腔微生物群落結(jié)構(gòu)的多樣性(豐富度)和質(zhì)量變化。酒精攝入可通過以下幾種方式影響口腔微生物群：對(duì)細(xì)菌的直接細(xì)胞毒性作用、干擾唾液-細(xì)菌相互作用以及提供細(xì)菌代謝的底物[30]。牙周微生物群的失調(diào)可在易感個(gè)體的口腔或口腔外組織引起疾病[32]。

3.2 酒精對(duì)宿主免疫反應(yīng)的影響

牙周健康的維持需要控制免疫炎癥狀態(tài)，以維持牙周組織中宿主-微生物的穩(wěn)態(tài)。然而，在牙周炎中，宿主的免疫反應(yīng)是失調(diào)的，要么是因?yàn)樗晃⑸锶郝淦茐?，要么是因?yàn)樗拗鞯拿庖哒{(diào)節(jié)缺陷，導(dǎo)致對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)及其顯性致病性的抑制失效。宿主免疫反應(yīng)失控，會(huì)產(chǎn)生一個(gè)自我延續(xù)的致病循環(huán)，在這個(gè)循環(huán)中，失調(diào)和炎癥通過形成一個(gè)正反饋回路相互加強(qiáng)[33]。

3.2.1 酒精影響中性粒細(xì)胞 結(jié)合上皮是圍繞牙齒的特殊組織，由于與口腔生物膜群落密切接觸，產(chǎn)生趨化性白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-8梯度，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞不斷向牙齦溝募集[34]。中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)在牙周炎中起著雙刃劍的作用，動(dòng)員防御和組織修復(fù)機(jī)制的同時(shí)導(dǎo)致組織損傷[35]。事實(shí)上，大量的臨床證據(jù)表明，中性粒細(xì)胞介導(dǎo)了牙周組織破壞的很大一部分[36]，它們的局部數(shù)量與慢性牙周病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。這些中性粒細(xì)胞的反應(yīng)增強(qiáng)的特征是釋放活性氧中間產(chǎn)物、一些陽離子肽和諸如基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)等酶，這些酶導(dǎo)致組織損傷增加，可將中性粒細(xì)胞定位為牙周炎的始作俑者[37]。過量飲酒會(huì)增加血循環(huán)中的中性粒細(xì)胞水平，并且會(huì)導(dǎo)致血循環(huán)中中性粒細(xì)胞表達(dá)ROS的水平顯著升高[38]。活性氧和抗氧化防御系統(tǒng)之間的穩(wěn)態(tài)失衡是牙周組織損傷的主要原因[39]。對(duì)牙周炎患者血清、唾液或齦溝液的測(cè)量顯示，牙周炎癥期間局部抗氧化能力降低，氧化應(yīng)激增強(qiáng)[40]。因此，過量飲酒可能通過中性粒細(xì)胞數(shù)量及其表達(dá)的ROS的增加，破壞牙周組織的氧化-抗氧化系統(tǒng)平衡，產(chǎn)生相關(guān)的生物活性物質(zhì)，從而介導(dǎo)牙周組織的損害。

3.2.2 酒精代謝促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活化與促炎因子表達(dá) CYP2E1介導(dǎo)的乙醇代謝促進(jìn)肝細(xì)胞的胞外囊泡(extracellular vesicles, EV)釋放，與對(duì)照組相比，酒精喂養(yǎng)的小鼠血清中的EV水平顯著升高。EV可顯著促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，并增加腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、IL-1β和IL-6的釋放[41]。巨噬細(xì)胞、TNF-α、IL-1β和IL-6均參與牙周炎的病理過程[42-43]。如前所述，體內(nèi)酒精濃度高時(shí)，主要是通過CYP2E1介導(dǎo)的氧化途徑進(jìn)行代謝[9]。且飲酒與牙周炎之間的相關(guān)性主要在重度飲酒者中被發(fā)現(xiàn)[18-22]。CYP2E1在牙周組織細(xì)胞中亦有表達(dá)[11]。因此推測(cè)牙周炎與酒精消耗之間可能通過CYP2E1而實(shí)現(xiàn)關(guān)聯(lián)。此外，酒精濫用對(duì)肝臟的毒性作用會(huì)干擾蛋白質(zhì)代謝和組織愈合[29]，從而對(duì)牙周組織的愈合過程產(chǎn)生不利影響。酒精在牙周組織的局部代謝和酒精的全身代謝可能增加巨噬細(xì)胞的活化與促炎因子的表達(dá)，從而加劇牙周組織炎癥。

3.3 酒精對(duì)宿主全身健康的影響

酒精可通過影響全身健康而促進(jìn)牙周炎的發(fā)生和發(fā)展。容易感染牙周炎的個(gè)體的因素主要是內(nèi)分泌疾病和激素變化、血液疾病、免疫缺陷、精神壓力、心理障礙。糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、吸煙作為牙周炎的危險(xiǎn)因素已得到廣泛證實(shí)[44-45]。

3.3.1 飲酒與糖尿病相關(guān) 眾所周知，糖尿病是牙周炎的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。Knott等[46]分析顯示當(dāng)酒精攝入量<63 g/d的水平時(shí)，Ⅱ型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低，當(dāng)酒精攝入量高于這一閾值時(shí)，Ⅱ型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加。這表明不同酒精攝入量對(duì)糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)存在兩種相反的作用。低水平的酒精攝入對(duì)糖尿病的預(yù)防可能是有益的，這一結(jié)果與低劑量(每天不超過1.37 g酒精)飲酒可能有助于預(yù)防男性牙周炎的進(jìn)展[18]，高劑量飲酒加重牙周炎的發(fā)展[19-22]這一發(fā)現(xiàn)是一致的。另外，酒精攝入量與牙周橙紅色菌群的血清抗體滴度呈正相關(guān)。在糖尿病患者中，橙紅色簇與牙周損傷呈正相關(guān)。而在糖耐量正?；蛱悄虿∏捌诘膫€(gè)體中，酒精攝入與任何抗體簇均無關(guān)[47]。因而，有理由認(rèn)為在糖尿病患者中，飲酒對(duì)牙周炎的影響可能更大。

3.3.2 飲酒與骨質(zhì)疏松相關(guān) 酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)患者骨質(zhì)疏松的患病率在34%～48%之間，戒酒是預(yù)防和治療ALD患者骨質(zhì)疏松的主要方法，可以阻止骨質(zhì)疏松的進(jìn)展[3]。Dai等[4]在IL-6陽性小鼠中發(fā)現(xiàn)乙醇可增加骨髓NF-κB受體因子激活配體(receptor activator of NF-κB ligand, RANKL)mRNA的表達(dá)，乙醇還降低小鼠的成骨細(xì)胞周長(zhǎng)和成骨細(xì)胞培養(yǎng)鈣潴留等成骨細(xì)胞參數(shù)。他們認(rèn)為IL-6通過誘導(dǎo)RANKL和促進(jìn)粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞集落形成單位的形成和破骨細(xì)胞的形成而誘導(dǎo)骨丟失。牙周炎的一個(gè)重要特征即是牙槽骨喪失，IL-6與RANKL正是誘導(dǎo)這一過程的重要細(xì)胞因子[48]。

3.3.3 飲酒與吸煙相關(guān) 在眾多研究中還發(fā)現(xiàn)飲酒與吸煙在牙周損傷中具有顯著的相關(guān)性[16,22]。在酗酒者中，吸煙者的口腔健康狀況明顯比不吸煙者差[16]。吸煙與飲酒對(duì)牙周的損害可能具有協(xié)同效應(yīng)。

4 小 結(jié)

鑒于酒精與牙周炎發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系，本綜述旨在引起人們對(duì)飲酒在牙周炎發(fā)病或牙周治療過程中的潛在影響的關(guān)注，這是臨床牙周炎患者的診療中需要考慮的一個(gè)因素。需要進(jìn)一步的深入研究以實(shí)驗(yàn)支持的數(shù)據(jù)去勸阻牙周炎易感人群和正在接受牙周炎治療的患者消費(fèi)酒精飲料。