經(jīng)皮穴位電刺激的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

許靜，宋繼科，畢宏生

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬眼科醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250002)

0 引言

經(jīng)皮神經(jīng)電刺激是上世紀(jì)70年代興起的一種療法，隨著研究進(jìn)展，TENS的應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，在緩解肌肉痙攣、圍手術(shù)期、腦卒中后康復(fù)中也有應(yīng)用。TEAS是結(jié)合了TENS與傳統(tǒng)穴位針刺法，借助電膠片固定于體表腧穴將特定參數(shù)的脈沖電流導(dǎo)入體內(nèi)治療疾患的新方法，同時兼具電刺激和針灸穴位的雙重效應(yīng)，具有無創(chuàng)、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)。文章對TEAS的作用機(jī)制及相關(guān)應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)，具體內(nèi)容如下。

1 作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

1.1 鎮(zhèn)痛

研究表明[1-2]TEAS可以緩解患者術(shù)后疼痛，減少鎮(zhèn)痛藥物的使用，降低術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高免疫功能。此外TEAS還可以緩解膝關(guān)節(jié)炎患者的疼痛，并增加關(guān)節(jié)活動度[3]；減輕慢性神經(jīng)痛[4]；各種癌性疼痛等[5]。

在疼痛閘門控制學(xué)說的基礎(chǔ)上，研究發(fā)現(xiàn)[6]TENS可以刺激粗神經(jīng)纖維，增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，減弱細(xì)纖維傳入的疼痛傷害信號對脊髓背段投射神經(jīng)元的興奮作用，疼痛閘門關(guān)閉，上傳到中樞的疼痛信號減少，使疼痛減輕。研究發(fā)現(xiàn)[7]2Hz的刺激能顯著增加大腦尾狀核，殼核，顳葉，體感皮層等區(qū)域μ阿片受體的表達(dá)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，并且在停止刺激后這種效應(yīng)依然存在。Yu等[8]發(fā)現(xiàn)低頻電刺激能通過上調(diào)μ阿片受體在背根神經(jīng)節(jié)的表達(dá)而減輕神經(jīng)性疼痛，而高頻刺激可激活δ受體。實驗發(fā)現(xiàn)[9]TEAS能促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽釋放，低頻(2 Hz)刺激促進(jìn)腦啡肽、內(nèi)啡肽和內(nèi)嗎啡肽的釋放，鎮(zhèn)痛作用起效慢，持續(xù)時間長，適合傷害性疼痛；而高頻(100 Hz)刺激則引起強(qiáng)啡肽釋放增加，起效快，效能強(qiáng)，持續(xù)時間短，適合神經(jīng)病理性疼痛；當(dāng)2和100 Hz 交替刺激時，4種阿片肽同時釋放，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。馮吉杰等[10-11]發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度電刺激主要通過脊髓節(jié)段產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，而高強(qiáng)度電刺激主要通過中縫核負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，經(jīng)下行抑制系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛長效的鎮(zhèn)痛作用。因此低強(qiáng)度只有在電刺激痛源附近的穴位才會發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而遠(yuǎn)離痛源的穴位鎮(zhèn)痛效果則不明顯，高強(qiáng)度電刺激無論是作用于鄰近還是遠(yuǎn)隔痛源的穴位均能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。重復(fù)高頻TENS可以防止慢性壓迫性神經(jīng)損傷的大鼠發(fā)生機(jī)械性疼痛，并提高抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的背角突觸體含量。這些結(jié)果提示，重復(fù)高頻率TENS可通過提高γ-氨基丁酸背角含量來減少異位痛。而低頻和高頻交替刺激時，增加了甘氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的背角突觸體含量。神經(jīng)元對甘氨酸54和甘氨酸受體s2、55的免疫反應(yīng)存在于脊髓背角，這些受體的激活抑制突觸后神經(jīng)元，分析交替刺激時可能通過增加背角甘氨酸含量減少機(jī)械性疼痛。而天冬氨酸和谷氨酸可能通過對神經(jīng)遞質(zhì)的拮抗作用產(chǎn)生鎮(zhèn)痛[12]。Yu等[13]發(fā)現(xiàn)抑制氨基末端激酶(p-JNK)在背根神經(jīng)節(jié)的表達(dá)，緩解肌筋膜疼痛綜合征患者的疼痛，促進(jìn)肌肉再生的恢復(fù)。賈瑩等[14]發(fā)現(xiàn)TEAS治療后腦脊液5-HT和P物質(zhì)(SP)的含量均升高，分析中樞途徑可能是TEAS鎮(zhèn)痛的途徑之一。后期試驗[15]發(fā)現(xiàn)TEAS可以降低外周致痛物質(zhì)血清前列腺素E2(PGE2)，并且升高中樞鎮(zhèn)痛物質(zhì)腦脊液β-內(nèi)啡肽，保持抗阿片肽痛覺維持物質(zhì)八肽膽囊收縮素的含量穩(wěn)定來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，是外周和中樞共同作用的結(jié)果。

1.2 抗運(yùn)動性疲勞

試驗結(jié)果證明[16]TEAS可以提高機(jī)體有氧耐力，抗運(yùn)動性疲勞。5-HT是參與中樞疲勞發(fā)生的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，方劍喬等[17]研究表明選取“后三里”穴行TEAS治療可促進(jìn)力竭運(yùn)動大鼠海馬5-HT分解代謝，促進(jìn)乳酸清除，進(jìn)而減緩運(yùn)動疲勞。另有實驗證明[18]TEAS可以通過減少血清睪酮含量下降，減少血清乳酸、肌酸激酶含量[19]防止運(yùn)動性疲勞。此外TEAS還可以降低大鼠血清尿素氮，升高骨骼肌ATP酶的活力，降低大鼠骨骼肌蛋白質(zhì)供能比例，防止因過度訓(xùn)練導(dǎo)致骨骼肌ATP酶活力降低，保證骨骼肌能量供應(yīng)和正常興奮收縮[20]。

研究發(fā)現(xiàn)[21]超負(fù)荷訓(xùn)練可引起大鼠心臟結(jié)構(gòu)的不良改變，增加心肌纖維化和凋亡，誘導(dǎo)自噬體LC3/I和Beclin-1表達(dá)上調(diào)，但不影響心臟的功能以及心臟重量指數(shù)，TEAS預(yù)處理有效減輕超負(fù)荷訓(xùn)練引起的心臟結(jié)構(gòu)改變、纖維化、凋亡和自噬。吳立紅等[22]研究發(fā)現(xiàn)TEAS可以增強(qiáng)心功能，減輕心臟負(fù)擔(dān)，降低大鼠運(yùn)動時的心率，使血糖水平保持或者恢復(fù)到正常水平。經(jīng)過對海訓(xùn)士兵足三里穴行TEAS治療發(fā)現(xiàn)[23]治療組乳酸、丙二醛含量低于對照組，超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)的活性升高，說明TEAS可以提高抗氧化酶活性，抗脂質(zhì)過氧化，促進(jìn)運(yùn)動性疲勞恢復(fù)。石君杰等[24]研究發(fā)現(xiàn)TEAS可以減少血腦鈉素(BNP)水平升高程度，增加尾加壓素(UⅡ)分泌，提高心臟應(yīng)激能力。游世晶等[25]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過TEAS干預(yù)后，可以減輕受試者機(jī)體疲勞程度，減緩紅細(xì)胞及血紅蛋白下降，增強(qiáng)運(yùn)動能力。

1.3 抗應(yīng)激反應(yīng)

研究表明[26-27]TEAS能緩解術(shù)中插管時平均動脈壓(MAP)、心率(HR)的波動，降低全麻誘導(dǎo)期反應(yīng)蛋白(CRP)、皮質(zhì)醇、去甲腎上腺素及腎上腺素，有利于維持全麻誘導(dǎo)期的血流動力學(xué)穩(wěn)定，減少麻醉藥物的應(yīng)用，提高麻醉的安全性。而且TEAS可以影響下丘腦室旁核 c-fos 蛋白分泌，同時影響下丘腦-垂體-腎上腺軸(降低促腎上腺皮質(zhì)激素和外周血皮質(zhì)酮水平)，減少應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生[28]。周燕[29]等對直腸癌手術(shù)患者施以TEAS治療，結(jié)果3d、7d時觀察組下肢靜脈血流速度明顯高于對照組，血栓發(fā)生率明顯降低，兩組患者治療后 D-二聚體、血小板計數(shù)、活化部分凝血活酶時間水平均較治療前明顯改善。

有實驗證明[30-32]TEAS能保持術(shù)中MAP 與HR穩(wěn)定，降低麻醉藥物的使用，逆轉(zhuǎn)自然殺傷細(xì)胞(NK)的下降，降低血清腫瘤壞死因子(TNF-a)、血清IL-6(IL-6)、組血清IL-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)及CRP水平，減輕炎性反應(yīng)，增強(qiáng)圍手術(shù)期免疫功能。宋宇龍等[33]發(fā)現(xiàn)給予TEAS輔助麻醉的患者術(shù)后 5d外周血T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+和CD4+/CD8+),NK細(xì)胞水平均顯著高于手術(shù)前，說明TEAS可以調(diào)節(jié)直腸癌術(shù)后的免疫功能。唾液opiophin蛋白(OPI)可以抑制人中性內(nèi)肽酶和氨基肽酶N對腦啡肽的降解，加強(qiáng)腦啡肽對止痛作用的調(diào)節(jié)。唾液淀粉酶(sAA)和皮質(zhì)醇(Cor)可以反映機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)的特殊指標(biāo)。有實驗表明[34]TEAS可以增加OPI分泌，降低分泌型免疫球蛋白A(SIgA)、sAA、 Cor，從而達(dá)到術(shù)中鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，降低術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)。

Li[35]等人對老年冠心病患者術(shù)前行TEAS治療，結(jié)果術(shù)后TEAS組與對照組高濃度肌鈣蛋白T(hs-cTnT)、CRP、肌酸激酶(CK)濃度都升高，但TEAS組hs-cTnT、HR低于對照組，提示TEAS可以通過降低cTnT來減輕心肌損傷，進(jìn)而起到保護(hù)心臟的作用。陸斌等[36]研究發(fā)現(xiàn)TEAS可以降低腦動-靜脈血氧含量差及腦氧攝取率，使靜脈血氧含量升高，說明TEAS可以減少腦組織耗氧。王均爐等[37]試驗表明TEAS可以降低顱腦手術(shù)過程中氧代謝和糖代謝，進(jìn)而起到腦保護(hù)的作用。Zhuang等[38]發(fā)現(xiàn)TEAS可以升高血漿中氧自由基超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)含量，從而減輕了氧化應(yīng)激反應(yīng)，實現(xiàn)肺保護(hù)作用。術(shù)中控制性低血壓可以減少手術(shù)過程中出血，但是可能會引起低灌注，造成機(jī)體組織損傷。研究表明[39]犬類50%MAP即可引起肝臟，胃，大腦皮層，腎臟的低灌注，胃和腎臟的細(xì)胞凋亡，而TEAS可以促進(jìn)肝臟、胃的血液循環(huán)，減少胃、腎臟的細(xì)胞凋亡。研究表明[40]TEAS可以降低術(shù)中麻醉引起的高血糖，改善圍手術(shù)期的胰島素抵抗。梁漢生等[41]對胸腔鏡肺葉切除的治療組患者麻醉前行30min的TEAS治療，結(jié)果術(shù)后出手術(shù)間時治療組患者體溫明顯高于對照組，且蘇醒時間短于對照組，寒戰(zhàn)發(fā)生率低于對照組，說明TEAS可以延緩患者術(shù)中體溫下降的速度，但是尚沒有證據(jù)表明TEAS可以降低術(shù)中低體溫的發(fā)生率。

1.4 神經(jīng)保護(hù)作用

溫優(yōu)良[42]等研究發(fā)現(xiàn)TEAS可以通過增加海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)量，減少凋亡細(xì)胞數(shù)目，保護(hù)海馬神經(jīng)元，促進(jìn)癡呆大鼠認(rèn)知功能的重建。

S100β是神經(jīng)損傷的標(biāo)志物，當(dāng)神經(jīng)元受損或血腦屏障損傷時釋放入血。Gao等[43]發(fā)現(xiàn)術(shù)后TEAS組IL-6,TNF-α，s100β都低于對照組，且TEAS組術(shù)后發(fā)生譫妄的患病率低于對照組，分析TEAS可以通過降低血腦屏障的通透性，降低炎性反應(yīng)，減少腔隙性腦?；颊咝g(shù)后譫妄的發(fā)生，提高認(rèn)知功能。趙驕陽等[44]發(fā)現(xiàn)TEAS可以降低神經(jīng)元特異烯醇化酶(NSE)和中樞神經(jīng)特異性蛋白(S100β)含量，減少麻醉藥物對腦部的傷害，改善術(shù)后認(rèn)知功能障礙；TAES也可能通過提高血清超氧化物歧化酶(SOD)活性、降低丙二醛(MDA)含量，從而減少脂質(zhì)過氧化損傷，可明顯減少血清S100β蛋白濃度，減少腦損傷程度，起到腦保護(hù)作用[45]?；罨碗锥?Caspase-3)在中樞損傷的細(xì)胞凋亡中具有重要作用，而且是最關(guān)鍵的凋亡執(zhí)行蛋白酶。抗凋亡蛋白Bc1-2和促凋亡蛋白Bax，Bc1-2與Bax的比例變化可促進(jìn)或抑制下游信號Caspase-3的表達(dá)和活化，從而決定細(xì)胞在受到凋亡信號刺激時是否發(fā)生凋亡。劉喆[46]等的實驗證明TEAS可調(diào)控動物海馬炎性因子的表達(dá)，進(jìn)而提高Bc1-2/Bax比值、抑制活化型Caspase-3的表達(dá)，減少海馬神經(jīng)元凋亡，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)作用。Jiang等[47]發(fā)現(xiàn)TAES可以促進(jìn)腦的代謝，增加梗死區(qū)域血流量。郭友華[48]等提出單次TEAS即可改善腦卒中患者患側(cè)和健側(cè)大腦半球的即刻局部血流量，且以改善患側(cè)為主，激活腦細(xì)胞的功能活動。研究發(fā)現(xiàn)[49]TEAS可以使腎上腺能及5-羥色胺遞質(zhì)合成增加或受體上調(diào)，改善腦卒中患者的抑郁程度。黃健等[50]研究發(fā)現(xiàn)TEAS促進(jìn)血漿褪黑素分泌，保護(hù)嗅覺通路的完整性，改善術(shù)后嗅覺記憶障礙。李敏[51]研究發(fā)現(xiàn)TEAS可以降低炎性水平與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，輔助治療高胰島素抵抗2型糖尿病神經(jīng)病變。

1.5 胃腸道功能

Mu[52]等對剖宮產(chǎn)的初產(chǎn)婦行TEAS治療，結(jié)果患者首次腸鳴音恢復(fù)時間、首次肛門排氣時間、首次排便時間、初次泌乳時間均早于對照組，術(shù)后腹痛，腹脹，惡心等并發(fā)癥發(fā)病率低于對照組。研究發(fā)現(xiàn)[33,53]TEAS可以提高術(shù)后24h血清胃動素濃度，使胃腸道功能恢復(fù)加快；降低胃泌素濃度，降低血漿 5-HT 濃度減少術(shù)后惡心嘔吐。Mo[54]的實驗結(jié)果證明TEAS可以增加患者術(shù)后胃排空的速度，減少胃排空的速度，縮短患者禁食時間，促進(jìn)患者胃腸功能的早期恢復(fù)。

1.6 腦卒中后肢體功能恢復(fù)

研究表明[55]TEAS可以明顯減輕腦卒中患者肢體痙攣，改善靜平衡和步行速度Zhao等[56]發(fā)現(xiàn)高頻(100Hz)刺激30分鐘具有明顯的即時解痙效果，而低頻(2Hz)刺激解痙療效不佳；分析高頻TEAS促進(jìn)了脊髓中強(qiáng)啡肽的釋放，抑制了脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元的興奮性，使它解除高敏感狀態(tài)，從而改善肌肉痙攣狀態(tài)，并顯著減輕肌肉疼痛。Wang等[57]發(fā)現(xiàn)阿片類受體拮抗劑納洛酮可以阻斷100Hz電刺激介導(dǎo)的解痙作用。此外研究發(fā)現(xiàn)[58-59]TEAS可以增加腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)連接，尤其是感覺網(wǎng)絡(luò)的功能連接；減少非相關(guān)腦區(qū)血流，降低腦氧攝取率，產(chǎn)生腦保護(hù)。

1.7 性激素及生殖功能

研究表明[60-61]TEAS能調(diào)節(jié)血清前列腺素(PGF2)，降低PGF2a含量，增加PGE2a含量，降低血清皮質(zhì)醇，改善痛經(jīng)；調(diào)節(jié)促黃體生成素和雌二醇水平、排卵期最大卵泡直徑及子宮內(nèi)膜厚度，建立正常的月經(jīng)周期。趙帥等發(fā)現(xiàn)[62-63]調(diào)控卵巢顆粒細(xì)胞Wnt通路，上調(diào)通路中β-catenin蛋白及Cx43蛋白的表達(dá)，促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖、改善卵巢微環(huán)境，提高卵細(xì)胞的質(zhì)量。TEAS治療后體外受精-胚胎移植者的妊娠率提高[64]。研究表明[65]對卵巢損傷的小鼠TEAS治療2天后即可增加抗穆勒氏管激素(AMH)分泌，保持原始卵泡數(shù)目，同時通過降低Bax表達(dá)、增加Bcl-2表達(dá)、減少顆粒細(xì)胞凋亡、抑制ROS形成等途徑抑制細(xì)胞凋亡。

1.8 改善毒品依賴者的戒斷反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)[66-67]TEAS可以降低女性冰毒成癮者血清雌二醇和泌乳素水平，有效抑制焦慮和抑郁情緒；提高患者5-HT含量，改善患者戒斷癥狀。

2 展望

目前TEAS在鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用廣泛，其他方面的應(yīng)用機(jī)制尚不夠明確，而且目前TEAS還存在問題，比如刺激參數(shù)、中醫(yī)穴位的選擇，不同人群、不同疾病是否應(yīng)該建立個性化治療方案。未來的研究更應(yīng)該規(guī)范刺激參數(shù)同時結(jié)合相應(yīng)的電生理及影響學(xué)檢查，明確治療進(jìn)展。