2型糖尿病患者間歇性禁食療法的研究進(jìn)展

陳亞楠，林翠霞，姜倩倩，利越萍，姜孟涵

國際糖尿病聯(lián)盟報告顯示，2019年全球約有4.63億人患有糖尿病，其中約90%為2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)[1]，給全球衛(wèi)生保健系統(tǒng)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。美國糖尿病協(xié)會指出，飲食療法是糖尿病管理的重要環(huán)節(jié)[2]。間歇性禁食作為飲食干預(yù)的方式之一，是指禁食(16～48 h)和自由飲食周期交替，以改善身體成分和整體健康，達(dá)到預(yù)防和治療疾病目的[3]。與傳統(tǒng)的每日熱量限制相比更易被患者接受，且降低了營養(yǎng)不良風(fēng)險[4]。目前許多研究探索了間歇性禁食對T2DM患者的影響，本文對間歇性禁食在T2DM治療與管理中的研究進(jìn)展予以綜述，以期為開展糖尿病防控提供依據(jù)。

1 間歇性禁食的類型

1.1全天禁食 全天禁食是最簡單的間歇性禁食方式，通常包括每周1～2 d的完全禁食加上其他時間的自由進(jìn)食，禁食日僅飲水。禁食日100%的能量限制，無論是從患者的心理還是實(shí)際操作層面都不容易被接受，導(dǎo)致患者耐受性差，依從性低[5]。

1.2改良禁食 在全日禁食的基礎(chǔ)上研究人員提出了改良禁食，即在計劃的禁食日，允許受試者于午餐時間(12:00～14:00)攝入20%～25%的基線熱量。其中5∶2禁食為最典型的改良禁食[6]，即每周任選不連續(xù)的2 d為禁食日，其余5 d為自由進(jìn)食日。還包括6∶1禁食，即每周1 d為禁食日，其余6 d自由進(jìn)食。改良禁食可顯著提高患者依從性[7]。

1.3隔日禁食 隔日禁食是指自由進(jìn)食日和禁食日交替進(jìn)行[8]。禁食日可允許受試者于午餐時間攝入20%～25%的基線熱量[9]。隔日禁食是目前國內(nèi)外學(xué)者最為關(guān)注的干預(yù)類型[10]。相關(guān)研究表明，隔日禁食患者報道的饑餓感強(qiáng)，失訪率較高[3]。但有研究發(fā)現(xiàn)，與其他間歇性禁食類型相比，隔日禁食減重速度更快，平均每周減重0.75 kg[6]。

1.4限時禁食 限時禁食是指在一個嚴(yán)格定義的時間窗口內(nèi)(6～8 h)隨意進(jìn)食，其他時間嚴(yán)格禁食。通常進(jìn)食時間窗口為10:00～18:00[11]。研究表明，限時禁食的依從性可高達(dá)97%[12]，且限時進(jìn)食帶來的益處與進(jìn)食窗口期有關(guān)[13]，但基于目前的研究尚不能得出明確的結(jié)論。Albosta等[14]發(fā)現(xiàn)，隨著患者對禁食方式的適應(yīng)，逐漸限制進(jìn)食窗口，保持一定的靈活性，可以增加患者的依從性。

2 間歇性禁食改善T2DM的作用機(jī)制

2.1代謝轉(zhuǎn)化 間歇性禁食可實(shí)現(xiàn)機(jī)體能量的間歇性虧空，觸發(fā)代謝轉(zhuǎn)換。禁食10～14 h后，肝糖原儲存耗盡，機(jī)體開始從葡萄糖氧化供能向脂肪酸氧化供能轉(zhuǎn)化，代謝從脂肪儲存和脂肪合成轉(zhuǎn)移到脂肪動員，脂肪組織分解脂肪酸和酮體為人體供能[9]。禁食期間胰島功能得到充分休息，脂肪燃燒可達(dá)到體質(zhì)量減輕的目的。

2.2應(yīng)激抵抗和激素變化 細(xì)胞通過參與協(xié)調(diào)的適應(yīng)性應(yīng)激對間歇性禁食做出反應(yīng)，從而導(dǎo)致抗氧化防御、DNA修復(fù)、線粒體生物發(fā)生和自噬及炎癥下調(diào)的表達(dá)增加[15]。間歇性禁食可通過自噬溶酶體途徑保持細(xì)胞器質(zhì)量，以提高β細(xì)胞存活率[16]。還可調(diào)節(jié)脂肪組織的內(nèi)分泌功能，瘦素的減少、脂聯(lián)素的增加可調(diào)節(jié)胰島素活性，降低胰島素水平，改善β細(xì)胞功能[5]。

2.3腸道微生物群的重建 腸道菌群失調(diào)是T2DM及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的重要影響因素，表現(xiàn)為“糖尿病-腸道菌群-炎癥因子-糖尿病并發(fā)癥”四角關(guān)系[17]。間歇性禁食能夠誘導(dǎo)腸道菌群重塑，腸道菌群的改變與減脂、減重、降血糖顯著相關(guān)[18]。但具體的分子信號途徑有待進(jìn)一步研究，且目前間歇性禁食改善腸道菌群的研究多集中在動物試驗(yàn)中[19]。

3 間歇性禁食的實(shí)施效果

3.1改善代謝指標(biāo)

3.1.1糖代謝改善 越來越多的證據(jù)表明，間歇性禁食對T2DM患者短期至中期的血糖穩(wěn)態(tài)有好處。Arnason等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，2周的限時禁食可以使T2DM患者的空腹血糖達(dá)標(biāo)率增加2.5倍。栗曉華[21]進(jìn)行的改良禁食研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，禁食組空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖等的改善情況顯著優(yōu)于對照組。一項(xiàng)系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，12周的間歇性禁食干預(yù)能夠使T2DM患者的糖化血紅蛋白下降0.2%～1.0%，但干預(yù)結(jié)束后12～18個月的隨訪過程中顯示沒有持續(xù)的血糖改善[22]。目前關(guān)于間歇性禁食長期療效的研究較少，間歇性禁食對于T2DM患者是否長期有效，仍需要大量研究驗(yàn)證。目前的研究在評價間歇性禁食對T2DM患者的效果時，普遍關(guān)注糖化血紅蛋白這一臨床客觀指標(biāo)，但其并不能反映血糖的可變性。在今后的研究中應(yīng)觀察反映血糖波動的監(jiān)測指標(biāo)，如平均血糖波動幅度、最大血糖波動幅度等，有助于醫(yī)護(hù)人員為患者提供及時的干預(yù)。

3.1.2減輕體質(zhì)量，降低內(nèi)臟脂肪含量 肥胖是T2DM的獨(dú)立危險因素，禁食狀態(tài)下，瘦素-下丘腦-垂體-腎上腺信號軸調(diào)控白色脂肪組織分解，對體質(zhì)量有調(diào)節(jié)作用。Arnason等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，2周的限時禁食可使T2DM患者的平均體質(zhì)量減輕5.5%。Zubrzycki等[7]的研究中，對T2DM患者進(jìn)行8周、12周和6個月的隔日禁食后，患者體質(zhì)量分別下降5.8%、6.5%和7.8%，體質(zhì)量下降的百分比隨禁食持續(xù)時間的延長而增加。有研究顯示，T2DM患者的內(nèi)臟脂肪減少百分比與體質(zhì)量減少百分比非常接近[6]。Varady等[23]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪減少6%，對應(yīng)的體質(zhì)量減輕7%。Bhutani等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪減少4%，對應(yīng)的體質(zhì)量減輕4%。但是內(nèi)臟脂肪的變化主要通過腰圍間接評估，今后的研究中應(yīng)使用更可靠的技術(shù)(如磁共振成像)來測量內(nèi)臟脂肪量的準(zhǔn)確變化。

3.2延緩并發(fā)癥進(jìn)展 美國糖尿病協(xié)會和歐洲糖尿病研究協(xié)會將T2DM的治療目標(biāo)描述為旨在預(yù)防或延遲并發(fā)癥和維持患者生活質(zhì)量[25]。Haluzík等[26]研究隔日禁食的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該療法顯著改變了小鼠的腸道微生物群組成，?；敲撗跄懰釢舛仍黾硬⒓せ钜暰W(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞中?；敲撗跄懰酺GR5受體，從而可預(yù)防視網(wǎng)膜病。張洪波[27]的研究發(fā)現(xiàn)，28 d的隔日禁食，通過“腸-腦”軸介導(dǎo)改善了T2DM引起的小鼠的認(rèn)知障礙，該療法對糖尿病引起的認(rèn)知功能有保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，間歇性禁食可以通過減輕氧化應(yīng)激水平來延緩糖尿病腎病的進(jìn)展[28]。目前在動物試驗(yàn)中可觀察到間歇性禁食在延緩糖尿病并發(fā)癥進(jìn)展方面效果顯著，但動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否能推廣到臨床中，仍需要大量研究驗(yàn)證。

3.3減少胰島素劑量 間歇性禁食可通過減少患者對胰島素的需求從而節(jié)約醫(yī)療成本。Furmli等[29]進(jìn)行的為期7～11個月研究，對3例T2DM患者進(jìn)行3次/周的改良禁食，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3例患者在開始間歇性禁食的5～18 d后能夠停止使用胰島素治療，且患者的糖化血紅蛋白、體質(zhì)量、腰圍等多項(xiàng)指標(biāo)均有明顯改善。Carter等[30]的一項(xiàng)為期52周的研究中，137例T2DM患者被隨機(jī)分為5∶2禁食組和熱量限制組，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與熱量限制組相比，5∶2禁食組的胰島素劑量減少了約50%。

4 間歇性禁食的注意事項(xiàng)

4.1間歇性禁食前的評估 間歇性禁食前的臨床評估對保障T2DM患者安全禁食至關(guān)重要。評估內(nèi)容包括患者生命體征、血液生化指標(biāo)、形態(tài)學(xué)指標(biāo)(腰圍、臀圍)及患者心理狀態(tài)、患者疾病管理自我效能等?？崭够虿颓把?16.7 mmoL或糖化血紅蛋白>9%、近3個月內(nèi)有復(fù)發(fā)性低血糖/低血糖后意識不清史、近3個月內(nèi)出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒/高滲性高血糖狀態(tài)、從事高強(qiáng)度體力勞動、孕婦等不建議禁食[31]。此外需對患者進(jìn)行藥物劑量的評估和調(diào)整。目前T2DM患者間歇性禁食期間藥物安全性管理缺乏臨床實(shí)踐指南的指導(dǎo)，藥物調(diào)整是基于已知的藥物機(jī)制和已知藥物不良反應(yīng)[32]。在禁食期間可優(yōu)先選擇平穩(wěn)控糖且低血糖風(fēng)險低的藥物[31]。

4.2血糖監(jiān)測 間歇性禁食期間可能會出現(xiàn)血糖波動，需要考慮血糖變異性問題，較大的血糖變異性與糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。建議患者每4小時測量1次血糖，有任何低血糖癥狀或不適時，應(yīng)立即測量血糖。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，間歇性禁食在醫(yī)療監(jiān)督下對T2DM患者是安全的[22，30，33-35]，僅在使用胰島素或磺脲類藥物治療的T2DM患者中低血糖的風(fēng)險增加，對于使用磺脲類藥物或胰島素的患者，鼓勵其更頻繁地監(jiān)測血糖，通過動態(tài)持續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行血糖監(jiān)測，以提供實(shí)時血糖信息，有助于及時干預(yù)。若無條件實(shí)施動態(tài)血糖監(jiān)測，建議每2小時測量1次血糖[31]，以預(yù)防低血糖事件。如果出現(xiàn)低血糖癥狀，立即檢查血糖水平，并終止禁食。

4.3終止禁食療法指征 在禁食過程中當(dāng)患者出現(xiàn)以下任一情況時[35-37]，應(yīng)立即終止禁食，并給予相應(yīng)處理：血糖<3.9 mmol/L；血糖>16.6 mmol/L；脫水；嚴(yán)重心律失常；嚴(yán)重胃反流癥狀；嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂(鉀離子<3.0 mmol/L、鈉離子<125 mmol/L、氯離子<90 mmol/L)；循環(huán)抑制(心率<45次/min、收縮壓<70 mmHg和/或舒張壓<40 mmHg)。

4.4保障患者機(jī)體基本營養(yǎng)需求 ?？漆t(yī)生、護(hù)理人員、營養(yǎng)師等共同為禁食期間的T2DM患者制訂餐譜，根據(jù)患者標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量及體力活動情況計算患者每日所需熱量，并估算禁食日的熱量攝入量，按照43%碳水化合物，34%蛋白質(zhì)和19.5%脂肪，3.5%維生素、礦物質(zhì)和微量元素設(shè)計餐譜，主要包括新鮮果蔬、全谷物、大豆制品和脫脂牛奶等[38]?；颊呓称陂g的熱量攝入嚴(yán)格遵循餐譜，并建議患者在禁食期間補(bǔ)充充足的水分。鼓勵患者在進(jìn)食日選擇營養(yǎng)豐富的食物和攝入充足蛋白質(zhì)[31]。多數(shù)研究中進(jìn)食日的營養(yǎng)素攝入沒有具體要求，部分研究要求患者在進(jìn)食日攝入125%～150%的基線能量[22]。營養(yǎng)師定期隨訪，以確?；颊郀I養(yǎng)需求得到滿足。

5 促進(jìn)間歇性禁食的策略

5.1強(qiáng)化禁食前教育 健康教育對于保障T2DM患者安全禁食至關(guān)重要。AlKhaldi等[39]的研究發(fā)現(xiàn)，禁食前針對性教育(飲食調(diào)整、體力活動、血糖監(jiān)測、藥物劑量、識別和管理急性并發(fā)癥)可以增加患者對安全禁食的信心。El Toony等[40]對T2DM患者進(jìn)行針對性的個體化糖尿病教育，研究結(jié)果顯示，患者低血糖及其他急性并發(fā)癥風(fēng)險發(fā)生率顯著降低，低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等的改善效果較好。Ben Jemaa等[41]研究顯示，營養(yǎng)教育計劃的實(shí)施可積極影響患者對禁食的依從性。上述研究表明，針對性教育可以使患者對間歇性禁食有充分了解，消除安全性顧慮，指導(dǎo)患者在禁食期間改變生活方式，保證療效。

5.2運(yùn)用新興技術(shù)加強(qiáng)隨訪期管理 禁食期的隨訪是安全禁食的關(guān)鍵。隨著互聯(lián)網(wǎng)移動醫(yī)療的發(fā)展，遠(yuǎn)程及移動醫(yī)療信息技術(shù)在糖尿病患者管理顯示出巨大優(yōu)勢[42-43]。血糖監(jiān)測、藥物劑量、熱量攝入等均可實(shí)現(xiàn)數(shù)字化并遠(yuǎn)程訪問，便于醫(yī)護(hù)人員及時獲取患者禁食期的健康狀況。Arnason等[20]對T2DM患者居家間歇性禁食期間通過智能手機(jī)拍攝食物圖像，并上傳到服務(wù)器進(jìn)行食物攝入量的估計，醫(yī)護(hù)人員通過服務(wù)器獲取數(shù)據(jù)并及時做出反饋，且醫(yī)護(hù)人員可通過服務(wù)器提醒患者完成禁食目標(biāo)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者每日自我報告的依從性為100%，且60%的患者在研究結(jié)束后有繼續(xù)間歇性禁食的打算。互聯(lián)網(wǎng)移動醫(yī)療技術(shù)提高了監(jiān)管的便利性，也可增加醫(yī)患互動頻率，是建立長期監(jiān)督機(jī)制以維持間歇性禁食長期療效的解決方案之一。

5.3發(fā)揮基層衛(wèi)生服務(wù)中心的監(jiān)督作用 醫(yī)學(xué)飲食治療是糖尿病管理的重要途徑，也是未來社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的重點(diǎn)發(fā)展方向之一。應(yīng)充分發(fā)揮和利用三級衛(wèi)生保健網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心構(gòu)建間歇性禁食干預(yù)的管理模式，積極發(fā)揮基層醫(yī)務(wù)工作者的作用，使T2DM患者在醫(yī)療監(jiān)督下進(jìn)行間歇性禁食，以提高治療依從性，保障干預(yù)效果。

6 小結(jié)

間歇性禁食療法可以改善T2DM患者的代謝指標(biāo)、延緩并發(fā)癥的發(fā)展，為T2DM患者的飲食干預(yù)提供了思路，具有良好的應(yīng)用前景。但在目前的研究中仍存在諸多問題：間歇性禁食對T2DM患者的益處和風(fēng)險研究仍有限。目前缺乏統(tǒng)一的臨床實(shí)踐指南，最佳的禁食方案及最佳禁食持續(xù)時間仍有待研究和闡明。建議增加多中心、大樣本隨機(jī)對照研究，以提升證據(jù)說服力，進(jìn)一步規(guī)范禁食療法的應(yīng)用，確保該療法的合理性和安全性，為該療法在T2DM人群中的進(jìn)一步研究提供參考。