抗腫瘤治療中免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性的研究進(jìn)展

楊雨濛，戴曉波

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶）

0 引言

自2011年第一批CTLA-4（Cytotoxic-t-Lymphocyte-Associated Protein 4）抑制劑伊匹木單抗在FDA上市以來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）抗腫瘤治療逐漸進(jìn)入公眾視線。隨著近年來(lái)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤的免疫治療取得了階段性的進(jìn)步。從2018年開(kāi)始，PD-1/PD-L1（Programmed Cell Death 1/Programmed Cell Death-Ligand 1）抑制劑陸續(xù)在我國(guó)獲批上市。腫瘤免疫治療是指通過(guò)激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，機(jī)體自身免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)消滅腫瘤細(xì)胞的目的，因其副反應(yīng)較小，成為近幾年來(lái)癌癥治療方法中較為最成功的方法之一[1]。療效最顯著、應(yīng)用最廣泛的是CTLA-4和PD-1/PD-L1兩類(lèi)ICIs[2]。

然而，ICIs為惡性腫瘤患者帶來(lái)臨床獲益及希望的同時(shí)，也可能引起患者全身各系統(tǒng)出現(xiàn)不同程度的毒副反應(yīng)（immune-related Adverse Effects, irAEs），嚴(yán)重者甚至危及患者生命。心臟毒性反應(yīng)較其他系統(tǒng)少見(jiàn)，但一旦發(fā)生，患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高，其中以心肌炎為代表，致死率高達(dá)39.7%-50%[3-5]。一項(xiàng)薈萃分析[6]研究了73篇文章或會(huì)議摘要，共納入99例使用ICIs所致心臟毒性的病人。其中免疫治療相關(guān)的心臟疾患發(fā)病平均年齡為65歲，大約41%為惡性黑色素瘤患者，約26%為非小細(xì)胞肺癌患者。這些病例中以心肌炎為最常見(jiàn)的心臟毒性反應(yīng)，共45例（45%）。其他心臟毒副反應(yīng)表現(xiàn)還包括充血性心力衰竭或無(wú)前驅(qū)心肌炎的心肌病27例（27%），心包疾病15例（15%），傳導(dǎo)阻滯疾病12例（12%）。

目前為止，國(guó)內(nèi)外各機(jī)構(gòu)已經(jīng)有了一系列針對(duì)心臟irAEs 患者的管理指南和共識(shí)可供使用，對(duì)于早期輕癥心臟irAEs患者及時(shí)接受類(lèi)固醇激素治療后能夠有效控制癥狀，部分患者后期可再次接受ICIs治療。少部分臨床癥狀嚴(yán)重的心臟irAEs或不能通過(guò)糖皮質(zhì)激素有效控制癥狀的危重或難治類(lèi)型患者，后續(xù)可能因惡性心臟事件、激素相關(guān)不良反應(yīng)或原發(fā)腫瘤進(jìn)展等原因危及生命[7]。

1 相關(guān)動(dòng)物研究

最近有研究[8]對(duì)產(chǎn)于中國(guó)的食蟹猴進(jìn)行試驗(yàn)證實(shí)了ICIs的心臟毒性，每周靜脈應(yīng)用ICIs共4周期后，對(duì)血液和組織標(biāo)本進(jìn)行淋巴細(xì)胞亞群免疫表型分析，對(duì)心臟切片進(jìn)行免疫組織化學(xué)和RNA測(cè)序。得出結(jié)論：ICIs合并可導(dǎo)致淋巴結(jié)腫大和不同程度的心臟單核細(xì)胞浸潤(rùn)。5只猴子中有3只發(fā)展為單核細(xì)胞浸潤(rùn)的心肌炎，伴心肌細(xì)胞變性或肌鈣蛋白和NT-pro-BNP的表達(dá)升高。單核細(xì)胞浸潤(rùn)主要由T淋巴細(xì)胞組成，巨噬細(xì)胞數(shù)量較少，偶爾有B細(xì)胞。食蟹猴模型中的心臟病變與人類(lèi)ICIs所致心肌炎相似，觀察到CD40和CD80T淋巴細(xì)胞增殖增加，以及血液、脾臟和淋巴結(jié)中活化的T細(xì)胞和中央記憶T細(xì)胞增加。轉(zhuǎn)錄組分析顯示T細(xì)胞遷移和激活增加，吞噬作用和心臟抗原呈現(xiàn)增加。

2 相關(guān)臨床數(shù)據(jù)

有研究發(fā)表了2例接受納武單抗和依匹單抗聯(lián)合治療首次劑量2周后死于致命性心肌炎的黑色素瘤患者，尸檢報(bào)告提示患者心肌組織中有大量T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，且與腫瘤組織中存在的T細(xì)胞相同。據(jù)此推測(cè)，免疫細(xì)胞在治療腫瘤的同時(shí)可能會(huì)攻擊正常的心肌細(xì)胞，同時(shí)釋放一些細(xì)胞炎性因子，造成心肌炎癥[9]。使用PD-1抗體納武單抗聯(lián)合CTLA-4抗體依匹單抗治療之后，免疫細(xì)胞被激活，增強(qiáng)抗腫瘤作用的同時(shí)也對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生自身免疫作用，產(chǎn)生心臟毒性作用[10]。除心肌炎之外，ICIs還可誘導(dǎo)發(fā)生其他心臟毒性事件。有文獻(xiàn)報(bào)道1例轉(zhuǎn)移性肺癌患者，在納武單抗第二周期治療后出現(xiàn)出現(xiàn)右束支傳導(dǎo)阻滯，并且進(jìn)展為多發(fā)性異位搏動(dòng)，最終導(dǎo)致持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速，心肌酶譜提示肌鈣蛋白和肌酸激酶同工酶水平異常[11]。

有研究對(duì)6個(gè)臨床試驗(yàn)中的患者進(jìn)行分析[12]，接受ICIs治療的黑色素瘤患者中，有8例患有心臟irAEs，多發(fā)生在開(kāi)始ICIs治療后4～22周，超聲心動(dòng)圖大多數(shù)提示左右心室射血分?jǐn)?shù)減少和運(yùn)動(dòng)功能減退/喪失。其中2例患者出現(xiàn)心律失常，心內(nèi)膜心肌活檢提示淋巴細(xì)胞間質(zhì)炎癥、心肌細(xì)胞肥大，并伴有心肌纖維化。3例患者死亡，死亡直接歸因于他們的心臟irAEs。

有研究學(xué)者認(rèn)為[13]相對(duì)于CTLA-4抑制劑來(lái)說(shuō)，PD-1/PD-L1抑制劑更易出現(xiàn)心肌炎或心包疾病，這可能與PD-1/PD-L1抑制劑的起始較高劑量(如納武利尤單抗≥3mg/kg)有關(guān)。雙免疫治療會(huì)增加心肌炎的發(fā)生率，一旦出現(xiàn)心血管相關(guān)的臨床癥狀，聯(lián)合使用ICIs患者的死亡率也明顯高于單藥治療（66% vs 44%）[14]。目前肺癌和惡性黑色素瘤應(yīng)用ICIs治療較多，研究者觀察到肺癌患者似乎更容易出現(xiàn)心肌炎和心包受累，而惡性黑色素瘤患者更多出現(xiàn)心肌炎或血管炎[14]。

3 輔助檢查

診斷金標(biāo)準(zhǔn)是心內(nèi)膜心肌活檢，但由于其有創(chuàng)且難操作，故臨床不做推薦。目前常使用心臟MRI、超聲心動(dòng)圖、心電圖、Holter、心肌酶譜（肌鈣蛋白、N-末端腦鈉肽前體）等無(wú)創(chuàng)檢查評(píng)估心功能[15-18]。

2014年美國(guó)超聲協(xié)會(huì)及歐洲心血管影像學(xué)會(huì)的專(zhuān)家共識(shí)對(duì)腫瘤治療相關(guān)心臟功能異常定義為:無(wú)論是否伴有臨床癥狀，左心室射血分?jǐn)?shù)（Left Ventricular Ejection Fraction,LVEF）較基線下降10%或絕對(duì)值＜53%，且2～3周后重復(fù)檢查仍為上述結(jié)果。LVEF下降可進(jìn)一步分為:可逆性、部分可逆、不可逆性及不確定性4種類(lèi)型[19]。但有研究對(duì)LVEF用于評(píng)估心臟受累嚴(yán)重程度的有效性提出質(zhì)疑[20]，該研究表明在暴發(fā)性ICIs相關(guān)性心肌炎的情況下射血分?jǐn)?shù)保持不變。

心肌肌鈣蛋白（Cardiactroponin, cTn），常用于診斷急性心肌梗死，在左心室射血分?jǐn)?shù)下降前即可出現(xiàn)異常，因此對(duì)于接受ICIs藥物治療的患者，監(jiān)測(cè)cTn能夠發(fā)現(xiàn)早期心臟毒性[21]。cTn還可以預(yù)測(cè)左心室功能障礙的嚴(yán)重程度，對(duì)心臟損傷進(jìn)行危險(xiǎn)分層，從而篩選出高危人群給予及時(shí)心臟保護(hù)治療，篩選出低危人群避免長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)增加醫(yī)療花費(fèi)。一項(xiàng)研究[6]統(tǒng)計(jì)了33例使用ICIs后出現(xiàn)心臟相關(guān)副反應(yīng)表現(xiàn)的病例，其中31例的心肌損傷標(biāo)志物均顯示cTn或CK-MB升高。這一觀察結(jié)果提示，監(jiān)測(cè)心肌標(biāo)志物濃度可能有助于及時(shí)識(shí)別因使用ICIs所致的心肌炎。但我們?nèi)孕枰M(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)這一假設(shè)，并評(píng)估cTn測(cè)量的最佳時(shí)間和頻率。

B型利鈉肽（Brain Natriuretic Peptide, BNP）目前在臨床上廣泛應(yīng)用于急、慢性心力衰竭的診斷和預(yù)后評(píng)估，能夠?qū)赡艹霈F(xiàn)心臟毒性的人群做出早于臨床表現(xiàn)及LVEF下降的判斷。有臨床研究報(bào)道應(yīng)用腫瘤患者應(yīng)用化療藥物治療后所出現(xiàn)的BNP或NT-proBNP升高與心功能下降存在聯(lián)系[22]，因此，我們合理推測(cè)，BNP或NT-proBNP升高能夠提前發(fā)現(xiàn)ICIs所致的亞臨床心臟毒性，特別是舒張功能障礙。

4 治療策略

有文獻(xiàn)[23]報(bào)道了3例ICIs誘發(fā)的心肌炎、肌炎、重癥肌無(wú)力和視網(wǎng)膜炎作為一個(gè)簇，并強(qiáng)調(diào)早期診斷，迅速啟動(dòng)類(lèi)固醇節(jié)省免疫抑制治療和多學(xué)科管理。這3例接受ICIs治療的患者在用藥4周內(nèi)出現(xiàn)心臟病變。所有患者均出現(xiàn)心肌酶升高，心電圖提示完全性心臟傳導(dǎo)阻滯，在接受大劑量類(lèi)固醇治療并行冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管置入和心臟起搏器植入術(shù)后，患者癥狀恢復(fù)。2例患者早期使用包括靜脈注射免疫球蛋白和霉酚酸酯在內(nèi)的類(lèi)固醇療法，考慮幫助了心臟毒副反應(yīng)的迅速恢復(fù)。對(duì)于類(lèi)固醇難治性病例，則建議在3天后早期開(kāi)始保留類(lèi)固醇免疫抑制治療。一例個(gè)案報(bào)道[24]提示雖然對(duì)于ICIs治療所致心肌炎的最佳治療方法尚不清楚，但大劑量的糖皮質(zhì)激素沖擊使用能有效控制癥狀。該患者因右肺上葉腺癌全身多處轉(zhuǎn)移使用了培美曲塞+順鉑化療及帕博利珠單抗免疫治療2周期，治療前評(píng)估ECG、ECHO未見(jiàn)異常，治療后14 d突發(fā)暈厥，ECG提示Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯，并迅速發(fā)展為Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。予以甲潑尼龍1g qd治療6 d后，心肌損傷標(biāo)志物指標(biāo)下降，遂調(diào)整激素劑量為80mg qd續(xù)貫治療。兩周后患者出院，院外繼續(xù)監(jiān)測(cè)心肌損傷標(biāo)志物，并改為口服潑尼松60mg qd口服維持，根據(jù)隨訪心肌酶譜結(jié)果定期減少激素劑量，隨訪67 d完全停用激素?？紤]該患者病情，并未重啟ICIs治療。

目前，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生的抗腫瘤藥物所致心力衰竭，推薦聯(lián)合應(yīng)用ACEIs/ARBs類(lèi)藥物和β-受體阻滯劑，并積極予以氧氣吸入改善呼吸、糾正低氧血癥[25]，嚴(yán)重者尚需應(yīng)用利尿劑、洋地黃類(lèi)藥物、醛固酮拮抗劑等藥物治療[26-27]。對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致心律失?；颊?，可考慮予以抗心律失常藥物對(duì)癥治療。一旦考慮診斷為ICIs誘導(dǎo)的心肌炎或其他心臟irAEs，應(yīng)立即開(kāi)始使用大劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療。按照CTCAE 5.0（常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，參照《CSCO免疫治療毒性反應(yīng)指南》，對(duì)于不同癥狀患者，激素推薦使用劑量有所不同：（1）僅有心包疾病表現(xiàn)的患者，推薦使用潑尼松30 mg/d口服治療[28]；（2）患暴發(fā)性心肌炎的患者，靜脈使用甲強(qiáng)龍1000 mg/d沖擊治療，治療至心功能恢復(fù)基線水平后，再在4～6周逐漸減量激素[29]。若癥狀嚴(yán)重，必要時(shí)可予以其他免疫抑制藥物聯(lián)合治療，包括抗胸腺細(xì)胞球蛋白、英夫利昔單抗和他克莫司等。出現(xiàn)免疫抑制劑相關(guān)心臟毒副反應(yīng)患者，癥狀控制后，一般不推薦繼續(xù)予以免疫治療。但近期的一項(xiàng)回顧性分析報(bào)告提到，在30例發(fā)生ICIs相關(guān)心臟毒性反應(yīng)的患者中，4例患者毒副反應(yīng)癥狀控制后繼續(xù)使用免疫治療，而沒(méi)有再次發(fā)生心臟毒性反應(yīng)事件[30]。因此，針對(duì)發(fā)生過(guò)心臟毒副反應(yīng)事件的ICIs使用人群，后續(xù)治療應(yīng)由主管醫(yī)生根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、腫瘤的進(jìn)展情況及與其他治療方案進(jìn)行對(duì)比，綜合評(píng)估，從而篩選出對(duì)患者生存更有益的治療措施。

5 小結(jié)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)展為腫瘤患者帶來(lái)福音，但同時(shí)有相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)表明ICIs治療會(huì)伴隨免疫相關(guān)的副反應(yīng)，尤其是使心臟免疫相關(guān)毒性事件發(fā)生率提高。根據(jù)最新版的《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎監(jiān)測(cè)與管理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[31]，對(duì)于疑似ICIs相關(guān)心肌炎的患者，我們首先應(yīng)完善心電圖、超聲心動(dòng)圖、心肌損傷標(biāo)志物（cTn, CK-MB等）、D-D等輔助檢查，并將結(jié)果與基線做比較，若考慮心肌炎患者，可行心臟核磁共振檢查。對(duì)于已確診的ICIs相關(guān)心肌炎患者，立即予以吸氧、心電監(jiān)護(hù)，治療上可予以糖皮質(zhì)激素、抗胸腺球蛋白、英夫利昔單抗、免疫球蛋白等藥物，必要時(shí)可予以血漿置換和淋巴細(xì)胞清除等措施。

雖然目前尚未有前瞻性的研究數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)治療方案，但從臨床中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并采取有效措施是降低免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)心臟毒性的關(guān)鍵，這需要腫瘤學(xué)專(zhuān)家與心血管內(nèi)科學(xué)專(zhuān)家的共同努力，研究這類(lèi)新型抗癌藥物的心臟毒性機(jī)制，評(píng)估心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，全面識(shí)別和管理患者，使檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮更大的價(jià)值。