藍(lán)蓉 馮歸硯

摘要：細(xì)胞骨架是存在于真核細(xì)胞中的蛋白纖維網(wǎng)架體系，由微絲、微管和中間纖維三種成分構(gòu)成。在細(xì)胞形態(tài)的穩(wěn)定性、承受外力的能力、內(nèi)部結(jié)構(gòu)的有序性等方面，細(xì)胞骨架均起著重要的作用，還參與了許多重要的生命活動(dòng)。癌細(xì)胞，由正常細(xì)胞變異而來(lái)，是產(chǎn)生癌癥的根源。癌細(xì)胞相對(duì)于來(lái)源細(xì)胞而言，具有無(wú)限增殖、可轉(zhuǎn)化和易轉(zhuǎn)移三大特點(diǎn)。細(xì)胞骨架蛋白是腫瘤細(xì)胞膜的主要成分，近年來(lái)，眾多的研究者關(guān)注到了細(xì)胞骨架的改變對(duì)癌細(xì)胞的影響，本文將對(duì)其進(jìn)行綜述，為臨床上進(jìn)一步研究癌癥患者的治療方法選擇、靶向藥物的選擇及其治療預(yù)后的判斷提供一定的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：細(xì)胞骨架 ?細(xì)胞增值 細(xì)胞遷移 細(xì)胞凋亡

【中圖分類(lèi)號(hào)】R73 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?【文章編號(hào)】1673-9026（2021）14--02

前言：在各種物理、化學(xué)、病毒等致癌因子的導(dǎo)致下，原癌基因和抑癌基因突變而使得正常的細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞，癌細(xì)胞仍保留來(lái)源細(xì)胞的某些特性，同時(shí)也表現(xiàn)出無(wú)限增殖、可轉(zhuǎn)化和易轉(zhuǎn)移的三大獨(dú)具特性，并且隨著癌癥的發(fā)展，越到癌癥晚期其獨(dú)具特點(diǎn)也表現(xiàn)的越明顯。目前對(duì)于癌癥的臨床治療主要有外科手術(shù)切除、放射治療、化學(xué)治療三大手段，但是每種治療方式均存在著一定的弊端。近幾年，一種稱(chēng)為“生物導(dǎo)彈”的治療方式成為了癌癥臨床治療的重要方向，它是針對(duì)明確了的致癌位點(diǎn)，在細(xì)胞分子水平上設(shè)計(jì)出相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入到體內(nèi)會(huì)特異性地選擇致癌位點(diǎn)相結(jié)合從而發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)損害腫瘤周?chē)恼＝M織細(xì)胞[1]。這種治療方式稱(chēng)為靶向治療，對(duì)于癌細(xì)胞靶區(qū)定位的準(zhǔn)確程度越高，靶向治療的效果越好。目前， 腫瘤的靶向治療手段憑借其特異性與靶向性， 在腫瘤治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用， 成為了腫瘤治療的主攻方向。細(xì)胞骨架是維持真核細(xì)胞基本形態(tài)的重要結(jié)構(gòu)，由微管、微絲和中間纖維構(gòu)成，可承受細(xì)胞外界壓力以及保持細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的有序性。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展等生命現(xiàn)象與細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性密切相關(guān)，這啟示我們利用細(xì)胞骨架這一重要結(jié)構(gòu)，作為腫瘤靶向藥物的突破口，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，達(dá)到腫瘤治療的目的。本文將對(duì)細(xì)胞骨架的改變對(duì)癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和凋亡三大生命活動(dòng)的影響做一概述，并對(duì)以細(xì)胞骨架相關(guān)的抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展做一展望。

一、細(xì)胞骨架的改變抑制癌細(xì)胞的增殖

細(xì)胞增殖是生物體的重要生命特征，也是生長(zhǎng)、發(fā)育、繁殖以及遺傳的基礎(chǔ)。癌細(xì)胞由正常細(xì)胞變異而來(lái)，突破最高分裂次數(shù)，具有無(wú)限增值的能力，并且可以破壞正常的細(xì)胞組織。細(xì)胞骨架的改變對(duì)細(xì)胞的增殖會(huì)產(chǎn)生一定的影響。β-catenin是Wnt重要的調(diào)節(jié)蛋白，在靜止細(xì)胞中可以與E-Cadhrin的胞內(nèi)部分結(jié)合，從而穩(wěn)定細(xì)胞間黏附，若細(xì)胞中的Wnt信號(hào)被激活，β-catenin可作為轉(zhuǎn)錄激活因子，從胞漿進(jìn)入到胞核[2-3]。有研究[4-5]表明：一些基因和微小 RNA 均可通過(guò)調(diào)控 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路來(lái)影響銀屑病的發(fā)生，例如wif-1 基因可以通過(guò)阻斷 β-catenin 的表達(dá)來(lái)抑制 HaCaT 細(xì)胞的增殖。馬海秀[6]等人將人結(jié)腸癌SW620細(xì)胞經(jīng)不同濃度的二氫卟吩Ce6Ce6（Ce6）處理后，觀(guān)察發(fā)現(xiàn)經(jīng)二氫卟吩Ce6光動(dòng)力（Ce6-PDT）處理組中，隨著Ce6濃度的增大，人結(jié)腸癌SW620細(xì)胞存活率明顯降低。并且發(fā)現(xiàn)經(jīng)Ce6-PDTCe6-PDT 處理后的細(xì)胞胞體形態(tài)會(huì)出現(xiàn)明顯的萎縮現(xiàn)象，降低了F-actin、β-tubulin、cytokeratin18和vimentin的表達(dá)，可能抑制SW620細(xì)胞微絲、微管和中間絲蛋白聚合，從而減少相關(guān)細(xì)胞質(zhì)骨架的形成，引起以微絲和微管為主的細(xì)胞骨架破壞，從而抑制結(jié)腸癌SW620細(xì)胞的遷移和增殖。王東佳[7]等人通過(guò)實(shí)驗(yàn)從SD大鼠骨髓中分離并培養(yǎng)出原代BMSCs，通過(guò)傳代培養(yǎng)獲取了P1、P3、P5、P7、P9代BMSCs，用熒光顯微鏡觀(guān)察細(xì)胞骨架的形態(tài)。結(jié)果顯示，P1、P3、P5代BMSCs細(xì)胞熒光染色效果均較強(qiáng)，分布規(guī)則清晰，肌動(dòng)蛋白絲染色明顯，細(xì)胞骨架形態(tài)良好，胞質(zhì)飽滿(mǎn)，未見(jiàn)明顯差異;而P7和P9代BMSCs細(xì)胞熒光染色效果弱，分布不規(guī)則，細(xì)胞與細(xì)胞之間的連接體明顯減少，細(xì)胞皺縮，形態(tài)纖細(xì)。通過(guò)CCK-8檢測(cè)細(xì)胞增殖能力，發(fā)現(xiàn)P1、P3、P5代間BMSCs的增殖能力無(wú)明顯改變，而P7、P9代細(xì)胞增殖能力顯著降低。金燕[8]等人發(fā)現(xiàn)經(jīng)NDV感染后的He La細(xì)胞有明顯的融合現(xiàn)象，隨著感染時(shí)間的延長(zhǎng)，細(xì)胞不再貼壁生長(zhǎng)并且大量漂浮死亡。通過(guò)CCK-8實(shí)驗(yàn)和Hoechst33258染色發(fā)現(xiàn)經(jīng)NDV感染后的細(xì)胞活性受抑制，NDV感染后可以使細(xì)胞膜受損，釋放乳酸脫氫酶，抑制了細(xì)胞增殖。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NDV F3對(duì)細(xì)胞微絲骨架有明顯的破壞作用。對(duì)照組的正常細(xì)胞微絲骨架無(wú)聚集且均勻排列，細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)正常。病毒感染后的He La細(xì)胞可引起細(xì)胞骨架的重組，利用肌動(dòng)蛋白聚合抑制劑Cytochalasin D作用后，可見(jiàn)微絲骨架排列紊亂，聚集成團(tuán)。Guo QS 等人發(fā)現(xiàn)CKAP2通過(guò)激活ERK2信號(hào)通路促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞SKOV3增殖及遷移[9]，而沉默CKAP2可通過(guò)阻斷ERK2的激活來(lái)抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移[10]。眾多的實(shí)驗(yàn)均表明細(xì)胞骨架的改變可抑制細(xì)胞的增值，具體為細(xì)胞骨架越紊亂，對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用越明顯。

二、細(xì)胞骨架的改變抑制癌細(xì)胞的遷移

細(xì)胞遷移是指細(xì)胞在接收到遷移信號(hào)或感受到某些物質(zhì)的梯度后而產(chǎn)生的移動(dòng)[11]。癌細(xì)胞相對(duì)于正常的細(xì)胞具有易轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，有資料顯示90%的癌癥患者死亡都是由于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的。正常細(xì)胞由于細(xì)胞骨架完整，胞內(nèi)張力纖維正常，細(xì)胞之間黏附緊密，遷移能力得到了明顯的抑制。而相比于正常細(xì)胞，癌細(xì)胞的細(xì)胞骨架變得紊亂，胞內(nèi)張力纖維出現(xiàn)異常，細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)會(huì)受到明顯的影響[12]。Egbowon等[13]發(fā)現(xiàn)小鼠TM4細(xì)胞經(jīng)鎘處理后微管和微絲變得不穩(wěn)定，cofilin和stathmin的水平或磷酸化狀態(tài)發(fā)生明顯變化，導(dǎo)致細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)破壞，細(xì)胞遷移受到明顯影響。（蔡菲菲[14]等人通過(guò)黃芩素調(diào)節(jié)Rho-ROCK-MLC通路，觀(guān)察細(xì)胞骨架蛋白表達(dá)，以及乳腺癌細(xì)胞的遷移狀況。他們發(fā)現(xiàn)黃芩素同ROCK的特異性抑制劑Y-27632單用或聯(lián)合應(yīng)用均可以導(dǎo)致細(xì)胞骨架的重組，從而抑制細(xì)胞遷移，同時(shí)抑制ROCK1、Rac1和RhoA的蛋白表達(dá)水平，并且抑制MLC的磷酸化。這表明黃芩素抑制癌細(xì)胞遷移可能與Rho-ROCK-MLC通路相關(guān)。肖晨[15]等人在研究miR-320對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT）的影響及其調(diào)控機(jī)制中發(fā)現(xiàn)miR-320 mimics使HUVEC細(xì)胞骨架微絲變細(xì)，應(yīng)力纖維減少，細(xì)胞遷移能力減弱。miR-320 inhibitor使HUVEC微絲增粗，應(yīng)力纖維增多，細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)。這一組實(shí)驗(yàn)很好的說(shuō)明了細(xì)胞骨架的改變對(duì)細(xì)胞遷移能力的影響。楊慧明[16]等人發(fā)現(xiàn)Wangzaozin A可以激活ERK信號(hào)通路，上調(diào)MAP4和K8磷酸化水平，增加微管和角蛋白纖維的動(dòng)態(tài)性，干擾細(xì)胞微管動(dòng)力學(xué)過(guò)程，從而抑制A549細(xì)胞遷移。杜世龍[17]等人發(fā)現(xiàn)0.8～1.0 μmol/L leukamenin E可通過(guò)干擾He La細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)平衡，引起胞質(zhì)骨架顯著重排，抑制細(xì)胞遷移，并通過(guò)阻滯細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)降低細(xì)胞增殖速率。張昌生[18]等人發(fā)現(xiàn)沉默CKAP2可顯著上調(diào)肝癌細(xì)胞HepG2中E-cadherin的表達(dá)，下調(diào)N-cadherin和Vimentin的表達(dá)，提示沉默CKAP2能夠有效阻止肝癌細(xì)胞EMT發(fā)生，并進(jìn)一步抑制肝癌細(xì)胞HepG2的遷移和侵襲。眾多的實(shí)驗(yàn)均表明細(xì)胞骨架的改變可抑制細(xì)胞的遷移，具體為細(xì)胞骨架越紊亂，對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移的抑制作用越明顯。

三、細(xì)胞骨架的改變促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞自主的有序的死亡過(guò)程[19]，具體過(guò)程為接受凋亡信號(hào)→凋亡調(diào)控分子間的相互作用→蛋白水解酶的活化（Caspase）→進(jìn)入連續(xù)反應(yīng)過(guò)程[20]。在細(xì)胞凋亡過(guò)程中，細(xì)胞骨架積極參與死亡細(xì)胞的特征性形態(tài)重排。趙風(fēng)琴[21]等人利用不同濃度的二甲基砷酸作用于遼寧絨山羊皮膚成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)濃度大于1 mmol·L-1的二甲基砷酸抑制絨山羊皮膚成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)，引起明顯的細(xì)胞毒性，此時(shí)細(xì)胞骨架形態(tài)發(fā)生明顯改變，DNA未出現(xiàn)拖尾現(xiàn)象，凋亡率顯著上升。其中IC50組細(xì)胞骨架形態(tài)差異很大，微絲收縮明顯，核周紅色熒光分散排列明顯，抑制微管蛋白聚合，細(xì)胞凋亡數(shù)目明顯增多。王東佳等人進(jìn)一步利用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡情況，結(jié)果顯示，P1、P3、P5代BMSCs細(xì)胞早期凋亡率無(wú)明顯改變，而P7和P9代BMSCs細(xì)胞早期凋亡率明顯升高。實(shí)驗(yàn)證明了5代以?xún)?nèi)的BMSCs，隨著細(xì)胞代數(shù)的增加，細(xì)胞形態(tài)、體外增殖能力及細(xì)胞早期凋亡率無(wú)顯著差異，而5代以后，細(xì)胞形態(tài)改變明顯，體外增殖能力顯著降低，早期凋亡率明顯增高。眾多的實(shí)驗(yàn)均表明細(xì)胞骨架的改變可促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，具體為細(xì)胞骨架越紊亂，對(duì)細(xì)胞凋亡的促進(jìn)作用越明顯。

展望

癌癥的治療一直以來(lái)都是醫(yī)學(xué)的難題，備受人們關(guān)注?，F(xiàn)階段中，以細(xì)胞骨架及其相關(guān)蛋白為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物的研究已成為熱門(mén)研究領(lǐng)域[22]。眾多研究表明，細(xì)胞的衰老、腫瘤的形成與遷移、抗腫瘤藥物的作用機(jī)制等均與細(xì)胞骨架有密切聯(lián)系[23-26]。細(xì)胞在病理情況下通常會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞骨架系統(tǒng)的異常。目前眾多的藥物利用這一原理，產(chǎn)生以細(xì)胞骨架為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物，用于癌癥的臨床治療中。常用抗腫瘤藥物中的紫杉醇類(lèi)藥物近年來(lái)備受關(guān)注，在藥理學(xué)上它屬于以細(xì)胞骨架為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物，它可以選擇性與微管蛋白的多聚體結(jié)合，形成穩(wěn)定的微管束，從而抑制微管正常動(dòng)力學(xué)重組，并改變微管的穩(wěn)定性，干擾微管的解聚，影響紡錘體的形成，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和腫瘤細(xì)胞凋亡[27]。目前紫杉醇類(lèi)藥物已經(jīng)作為卵巢癌和乳腺癌的一線(xiàn)治療藥物，相信以后會(huì)有更多的研究者將微管、微絲以及中間纖維視為分子靶點(diǎn)，研究出新的抗腫瘤藥物，造福于人類(lèi)。我們相信細(xì)胞骨架系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用終將被揭示，為腫瘤的治療提供更多的思路。

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作者簡(jiǎn)介：姓名：藍(lán)蓉 出生年月：1999-08-29 性別：女 民族：畬族 籍貫：江西于都 學(xué)歷：本科 單位：西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部 ?研究方向：口腔醫(yī)學(xué)。